編者按
心血管疾病（CVD）是中國糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病是CVD的重要危險因素。對於糖尿病患者而言，除了控制血糖，從心血管危險因素，包括血壓、血脂、體重等的控制到動脈粥樣硬化形成以及最後的心血管事件的任一環節進行幹預均可以延緩糖尿病患者CVD的發生和進展。大量循證醫學證據表明，新型降糖藥物GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）能全面幹預心血管事件鏈各個環節，減少心血管事件及全因死亡。基於堅實的證據，權威指南推薦GLP-1RA用於合並CVD危險因素的2型糖尿病患者的一級預防。
CVD的流行病現狀及預防格局
近30年，全球CVD患病人數翻倍，從2.7億增長到5.2億（不包括高血壓等心血管危險因素患病人數）；全球CVD死亡人數從1210萬增長到1860萬[1]。隨著中國人口老齡化和CVD危險因素水平上升，CVD的發病率和死亡率持續升高，以缺血性心臟病和缺血性卒中為主的動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）死亡率升高更為明顯[2]。目前，CVD已成為威脅中國人民生命和健康的重大公共衛生問題[3，4]。Lancet中國疾病負擔報告顯示：從1990年至2017年，中國居民疾病譜發生重大變化，中國人群目前最主要死因為卒中和缺血性心臟病[5]。2019年GBD報告顯示：對全球範圍內CVD死亡率最高的國家進行統計，中國居首位[6]。(圖1)
圖1. 心血管疾病是中國首要的死亡原因，中國CVD死亡率位居全球首位
中國近20年來CVD發病率及死亡率均呈現逐年上升趨勢，特別是ASCVD死亡率在總CVD死亡中所占比例從1990年的40%上升至2016年的61%，同期年均死亡人數從100萬增至240萬，防治形勢日益嚴峻[7]。不僅如此，中國人群合並心血管危險因素比例及未來心血管風險也很高。葛俊波院士等根據中國居民營養健康調查數據進行相關分析顯示：1959-2010年，除了吸煙，中國CVD危險因素(高血壓、高脂血癥、超重、糖尿病、肥胖及代謝症候群)均呈上升趨勢[8]。顧東風院士對中國無CVD的一般人群進行CVD危險評分發現超過1/3的一般人群為中高危[9]。
與中國嚴峻形勢不同的是，西方國家CVD的管理已取得成效，出現了CVD死亡率的下降。美國的心血管死亡在1960s達到高峰之後出現下降拐點。美國對於20世紀初期以來的疾病調查顯示：美國的心血管死亡呈現先升後降趨勢，在1960s達到頂峰，此前的心血管死亡率上升歸因於生活方式改變及診斷水平提高，而此後的心血管死亡下降歸因於預防措施的完善和疾病治療水平提高[10]。同樣的，1980s以來歐洲的心血管死亡總體也呈下降趨勢。歐洲心臟病學學會2019年的疾病調查數據顯示：歐洲自1980s以來心血管死亡總體呈現逐漸下降趨勢，且高收入國家下降情況明顯優於中等收入國家[11]。比較英美數據顯示：英國在1980s以前冠心病死亡率僵持，1980s以後冠心病死亡率呈現下降趨勢，與美國差距逐漸縮小[12]。
值得我們深思的是，歐美國家心血管死亡率下降的原因是什麽？MPACT研究及其他研究進一步探究心血管死亡下降的歸因，發現心血管獲益主要來源於危險因素控制，占比44%-76%[12，13]（圖2）。確實，從認識心血管危險因素出發，早期阻斷心血管事件鏈，才能減少終末心血管事件和死亡的發生。然而，中國對於CVD危險因素的控制仍不理想，需要提高重視。一項2015年中國成人調查發現，理想心血管健康(4項健康因素+4種健康行為均合格)的人群僅占0.2%，絕大部份人群合並CVD危險因素[14]；2017年China-peace等研究表明：中國心血管危險因素的治療率和控制率均很低[15,16]。
圖2. 心血管獲益主要來源於危險因素控制
CVD的一級預防是指在心血管事件發生之前，透過控制吸煙、高血壓、血脂異常和糖尿病等CVD的主要危險因素，降低心血管臨床事件發生風險的預防措施[17]。實踐證明，一級預防措施可有效延緩或避免心血管事件發生，從而降低CVD的發病率和死亡率。目前中國一些不良生活方式的流行和危險因素的防控有所改善，但距離健康中國的目標仍有較大差距，CVD一級預防面臨巨大挑戰。因而，采取有效方式幹預CVD危險因素，從而降低CVD發病率和死亡率是當務之急[18]。
從一級預防指南看GLP-1RA對心血管危險因素的作用及機制探討
「健康中國2030」規劃明確總體戰略的指導思想之一就是「預防為主」。為響應此號召，2020年11月中國首部【中國心血管病一級預防指南】釋出，為推動醫療衛生事業從「以治病為中心」向「以人民健康為中心」轉移提供了強大助力。指南中強調一級預防：團隊合作為基礎，患者為中心，醫患溝通為手段；建議進行CVD總體風險評估，強調對多種危險因素進行綜合管理[2]。生活方式幹預是CVD一級預防的基石，合理膳食、身體活動、控制體重、戒煙限酒、保持健康睡眠和良好的心理狀態有助於降低CVD發病風險。中國1959-2010年間，高血壓、糖尿病、血脂異常等CVD危險因素的患病率均呈上升趨勢[19]。China-PEACE研究顯示，中國35-75歲人群中每10人有一人為CVD高風險者，而高危人群往往同時伴隨2-3個風險因素，這是中國CVD高發的關鍵原因[20]。由此可見，控制好風險因素，是防控CVD的必要環節。
指南推薦:對超重/肥胖者，采用限制熱量攝入、增加體力活動綜合管理減輕並維持體重。在可耐受的情況下，血壓應嚴格控制，一般高血壓患者的最佳血壓目標為<130/80mmHg，基本血壓目標值為<140/90mmHg，糖尿病患者的降壓目標為<130/80mmHg。糖尿病合並ASCVD高風險時低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標<1.8 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）目標為＜3.4mmol/L；非糖尿病的ASCVD高危患者LDL-C目標為<2.6 mmol/L，非HDL-C目標為＜3.4mmol/L；ASCVD低風險時LDL-C目標為＜3.4mmol/L，非HDL-C目標為＜4.2mmol/L。地中海飲食與DASH飲食及素食均被證明有助於減重、改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。基於當前證據，對於合並CVD危險因素的T2DM患者在生活方式幹預和二甲雙胍治療的基礎上，無論血糖是否控制，在可及和可負擔的情況下啟用有心血管獲益證據的SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑進行CVD一級預防是合理的[2]。（圖3）
圖3. 心血管多種危險因素的綜合管理
糖尿病和CVD及其危險因素密切相關（圖4）。T2DM是ASCVD的主要危險因素［21] 。而CVD是T2DM最主要的並行癥。對T2DM患者進行針對ASCVD危險因素的長期強化綜合治療可顯著降低其心血管事件風險［22,23］。針對中國4個主要城市門診T2DM患者的橫斷面研究，觀察到30.1%患者合並CVD[24]。高血壓和血脂紊亂是老年人心腦血管死亡最主要的危害因素，在全國多家醫院開展的CCMR-3B研究顯示25817例T2DM患者中72%合並高血壓、高脂血癥或者兩者兼有，然而僅5.6%的T2DM患者血糖、血壓、血脂均達標[25]，三者並存將使心腦血管死亡風險增加3倍[26]。納入Emerging Risk Factors Collaboration 91個佇列共689300名參與者進行分析，發現糖尿病合並心肌梗死和卒中的患者的死亡率顯著增加，並且共病患者生命損失年顯著增加[27]。一項來自瑞典的佇列研究顯示糖尿病患者，當五種危險因素均控制達標時，全因死亡率無增高，遠期心肌梗死發生率顯著降低；並且，隨著危險因素控制數量的增多，風險均呈下降趨勢；中位隨訪5.7年，與對照組相比，糖尿病患者卒中發生率顯著降低；心衰再住院率雖然無降低，隨著危險因素控制數量的增多，心衰再住院風險也呈下降趨勢[28]。由此可見，糖尿病患者多種危險因素管理達標使得全因死亡率無顯著增加，且顯著減少糖尿病患者心血管事件。控制好風險因素，是防控CVD的關鍵一環。
圖4. 糖尿病和CVD及其危險因素密切相關
近年來，GLP-1RA作為新型降糖藥物，其循證證據不斷積累，在各大指南中的地位也不斷提升。GLP-1RA全方位幹預心血管事件鏈（調節危險因素、抑制軔脈粥樣硬化行程），對心血管系統的保護作用貫穿CVD起因及發展的始終，已成為助力T2DM心血管風險管理的重要手段，獲得各大指南的積極推薦，開啟了糖尿病藥物治療新篇章。具體而言，GLP-1RA可降糖、降壓、調節血脂、減重，改善多重心血管危險因素；可延緩CVD的進展，改善心功能；可減少心血管死亡的終點事件。
血糖管理對於降低糖尿病患者CVD發生風險和死亡風險至關重要。UKPDS研究顯示：糖化血紅蛋白(HbA1c)每下降1%，可使全因死亡下降14%，心肌梗死下降14%，卒中下降12%，微血管事件下降37%，任意糖尿病相關終點事件及死亡下降21%[29]。這證明控制血糖可顯著降低心肌梗死事件及全因死亡，帶來明確的心血管獲益。GLP-1RA周制劑（司美格魯肽）使HbA1c最高降幅 1.8%[30]，HbA1c達標率（小於7%）最高達約80%[30-32]。LEAD系列研究結果表明，GLP-1RA日制劑（利拉魯肽）降低T2DM患者的HbA1c最高達1.6%[31]，HbA1c達標率（小於7%）最高達約65%[33]。
低血糖是糖尿病治療中最常見的不良反應。薈萃分析顯示，嚴重低血糖與CVD風險升高顯著相關[34]。GLP-1RA以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素釋放，同時抑制胰高糖素分泌，即僅在血中葡萄糖濃度升高時才能發揮其降糖作用，從而大大減少了低血糖發生率。研究顯示：利拉魯肽組胰島素分泌率顯著高於安慰劑組，但當血糖濃度較低時，兩組差異趨於減小[35]；一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗結果顯示司美格魯肽治療後胰島素分泌率AUC5-12mmol/L顯著高於安慰劑組，ETR(95%CI) 2.45(2.16，2.77)(p<0.0001)。且T2DM患者使用司美格魯肽1.0mg治療結束後，血清胰島素水平與健康對照組相似[36]。SUSTAIN系列研究顯示司美格魯肽低血糖發生風險極低[30-32,37-40]。在SUSTAIN 1研究中，司美格魯肽單藥治療組無嚴重或確證性低血糖事件發生[37]。利拉魯肽低血糖風險同樣極低[33，41-47]。LEAD3結果顯示利拉魯肽單藥治療低血糖風險低、安全性良好[41]。LEADER研究關於低血糖方面的結果同樣令人驚喜，與安慰劑組相比，利拉魯肽組患者確證的低血糖（血糖濃度<3.1 mmol/L）風險顯著降低20%，重度低血糖（需要第三方協助）風險顯著降低31%[48]。
GLP-1RA作為新型降糖藥物之所以備受關註，除了強效降糖作用外，還能改善多項心血管代謝指標，更好地綜合控制包括血壓、血脂和體重等在內的多種ASCVD相關危險因素。多數GLP-1RA可顯著降低糖尿病患者的HbA1c、體重、血壓及LDL-C水平；降低多種動脈粥樣硬化危險因素可降低動脈粥樣硬化發生、發展行程[49]。（圖5）
圖5. GLP-1RA多重改善ASCVD相關危險因素
目前認為，GLP-1RA可能透過GLP-1R-ANP軸、抑制RAAS系統、中樞減重和頸動脈體通路等多個途徑發揮降壓作用[50-51]。司美格魯肽和利拉魯肽顯著改善收縮壓（SBP）。SUSTAIN系列研究中顯示SBP最大降幅可達7.3mmHg[32]。LEAD系列研究表明利拉魯肽SBP最大降幅可達6.7mmHg[44]。SUSTAIN系列研究對血脂譜的變化進行分析，結果觀察到司美格魯肽可顯著改善血脂譜，包括總膽固醇、TG、LDL-C等[52-53]。以SUSTAIN 9為例，在鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療基礎上，加用司美格魯肽 1.0mg組較加用安慰劑組顯著降低總膽固醇、TG、LDL-C水平。LEAD系列研究觀察到，利拉魯肽可降低總膽固醇、LDL-C以及TG[41-46]。LEADER研究顯示，與安慰劑比較，利拉魯肽降低患者血總膽固醇達17%、降低LDL-C達8%，降低TG達28%[54]。GLP-1透過多種途徑改善食欲，調節能量攝入，減輕體重[55]。司美格魯肽顯著減重最高達6.5kg[30]，優於其他對照藥物。利拉魯肽顯著減重最高達3.4kg[47]。
GLP-1RA透過多個途徑改善ASCVD危險因素，延緩CVD發生發展。GLP-1對心血管保護的直接作用：降低炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化的發生發展。GLP-1對心血管保護的間接作用：作用於多個器官，改善心血管危險因素[56]。
CVOT結果提示GLP-1RA在心血管一級預防中的地位
部份GLP-1RA的心血管結局研究（CVOT）試驗顯示降低主要心血管不良事件風險。LEADER研究顯示，利拉魯肽的套用可顯著降低主要心血管不良事件（3P-MACE）發生風險13%，降低心血管死亡風險22%，同時降低全因死亡風險15%[57]；SUSTAIN 6研究顯示，司美格魯肽大大降低MACE發生風險高達26%，且該效應長期持續；對MACE的3個組分進行進一步分析，發現司美格魯肽也能顯著降低非致死性卒中的發生風險達39%，提示其降低MACE風險主要來自於非致死性卒中的驅動[53]。一項納入8項GLP-1RA的CVOT薈萃分析顯示GLP-1RA使MACE風險下降14%，心血管死亡風險下降13%，致死/非致死性心肌梗死風險下降10%，致死/非致死性卒中風險下降17%[58]。該Meta分析還顯示，對於T2DM患者，無論是合並已確診的ASCVD還是僅合並ASCVD高危因素，GLP-1RA類藥物均可降低遠期ASCVD發生風險；即在T2DM患者中，GLP-1RA類藥物對CVD的二級預防與一級預防有效性一致。
【中國心血管病一級預防指南】推薦合並ASCVD/心血管危險因素的T2DM患者使用GLP-1RA降低心血管風險[2]（圖6）。國內外指南/共識也一致推薦糖尿病合並ASCVD/高危因素患者使用GLP-1RA[59-61]。
圖6. 【中國心血管病一級預防指南】推薦
總結
中國CVD發病率及死亡率呈上升趨勢，疾病負擔重，防治形勢嚴峻。以生活方式幹預和危險因素防控為核心的CVD一級預防是CVD防控的關鍵。CVD一級預防包括生活方式幹預、血糖、血壓、血脂控制等綜合措施，對於一級預防各個維度的幹預均可顯著減少心血管事件及心血管死亡。GLP-1RA等新型藥物的套用有助於改善心血管多項危險因素；多項CVOT試驗證實：包括利拉魯肽和司美格魯肽在內的GLP-1RA可顯著降低主要心血管不良事件，國內外指南和共識對糖尿病合並ASCVD/高危因素患者做了使用GLP-1RA的推薦。未來，GLP-1RA將在T2DM患者心血管風險管理中發揮重要作用！
專家簡介
曾天舒 教授
醫學博士 主任醫師 博士研究生導師
華中科技大學附屬協和醫院內分泌科主任
兼任
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會常務委員；
中國康復醫學會糖尿病預防與康復專業委員會副主任委員；
中國生物物理學會臨床罕見代謝病分會副會長；
中國老年學和老年醫學學會老年病學分會常務委員、代謝病專委會主任委員；
中華醫學會醫學倫理學分會科研倫理學組委員；
湖北省醫學會糖尿病學分會候任主任委員；
Current Medical Science，臨床內科雜誌，臨床心血管病雜誌編委；中華內分泌代謝雜誌通訊編委。
華中科技大學醫學倫理委員會委員，協和醫院醫學倫理委員會副主任委員。
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（上下滑動可檢視）
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