腫瘤免疫治療PD1/PDL1副作用處理大全
免疫檢查點抑制劑目前在肺癌用的比較多，數據相對來說比較成熟，那麽今天我就跟大家分享一下，免疫檢查點抑制劑治療過程中出現的一些不良反應以及我們的處理經驗。
首先，對於患者來說，最關心的問題是 出現的某個癥狀到底是不是免疫治療的不良反應呢，它有多嚴重呢，需要停免疫治療嗎？
其次，對於醫生來說，需要快速判斷患者出現的癥狀是否是免疫治療的不良反應以及鑒別診斷、不良反應的嚴重程度，掌握好處理不良反應的用藥和停止免疫藥物的指證，還需要知道這些哪些不良反應是自己就可以解決的，哪些是需要專科醫生的協助會診。
希望我今天講的內容能對大家有所幫助。
Part 1
想必大家對免疫檢查點抑制劑的「油門」和「剎車」的作用機制已經不陌生了，白兔版主的科普裏面有非常生動具體的解釋，沒學習過的可以瀏覽一遍，加深對腫瘤免疫的理解，今天咱們就不說油門和剎車了，我想用天平這個模型再跟大家講一下免疫檢查點抑制劑治療與不良反應的關系。免疫檢查點抑制劑目前用於臨床的有三種藥物：PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗，今天講的免疫檢查點抑制劑相關的不良反應主要是這三種藥物產生的。
這是我做的一個簡單示意圖，最左邊這張圖呢說明的是人體正常的免疫系統的狀態。我們的免疫系統在發揮作用的時候，會受到兩種力量制約， 一種力量是抑制免疫系統，一種力量是啟用免疫系統，只用當兩種力量均衡的情況下，人體的免疫系統才能正常。 其實我們可以簡單地理解成：人體免疫系統不是越強越好，要處於一種平衡狀態才是最合適的，如果免疫抑制，那麽就可能會出現腫瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫過度啟用，人體免疫細胞反而會攻擊我們自身器官，產生諸如類風濕性關節炎、狼瘡、肌炎等自身免疫病。所以，我們人體的免疫系統既不要出現免疫缺陷，讓「外敵」-腫瘤有可乘之機；也不要過強攻擊自己的組織從而導致產生自身免疫病，造成「自己人打自己人」的尷尬局面。
而免疫檢測點抑制劑治療原本是想增強機體免疫，但是在治療過過程中出現矯枉過正的情況，導致免疫系統又過度啟用，造成自己的免疫細胞攻擊自身的組織器官，這就出現了相應的不良反應。
以上就是免疫檢查點抑制劑治療和不良反應產生的機制，更通俗一點免疫檢查點抑制劑產生的不良反應其實就是免疫過度啟用造成的，那麽過度啟用表現有哪些？目前研究的可能的機制有： 1、體內免疫細胞過度活躍；2、促進炎癥的細胞因子增多，3、自身免疫抗體增多。 可能還有其他更復雜的免疫機制導致人體的免疫系統過度啟用，在殺死腫瘤的同時攻擊自己正常的組織。
那麽如果在免疫檢查點抑制劑治療中出現相關不良反應怎麽辦呢？我們就要 透過各種免疫抑制劑藥物再抑制一下人體免疫系統， 把過度啟用的狀態糾正過來，重新調整天平。 目前臨床上用的比較多的免疫抑制劑有：
激素類： 這是一類廣譜的免疫抑制劑，抑制人體的細胞免疫和體液免疫，常用的有口服類藥物醋酸潑尼松片，靜脈的有甲強龍，註意用藥期間高血糖、高血壓、骨質疏松、潰瘍等副作用。
細胞毒類藥物： 可以抑制T細胞的增殖，常見的藥物有黴酚酸酯類（用的比較多的是驍悉），還有甲氨蝶呤、環磷醯胺，但是後兩種副作用比較大，一般會在關節炎、腎損傷的時候使用，常見的不良反應有骨髓抑制，誘發感染。
鈣調磷酸酶抑制劑： 主要是抑制T細胞活化因子IL-2，使T細胞功能喪失，這類藥物相對來說副作用比較小，但是需要檢測藥物濃度。但是很多地方醫院檢測不了藥物濃度，也就限制了這些藥物的使用。
生物制劑類： 直接抑制細胞因子和整合素，有英夫利西單抗抑制TNF-a, 新型藥物維多珠單抗，抑制整合素受體，抑制免疫細胞活性，因為腸道粘膜炎癥的時候，免疫細胞異常活躍，分泌的細胞因子增多 ,導致腸粘膜炎癥損傷，所以如果免疫相關性腸炎當用激素不好，可以首先考慮聯合這類藥物。還有一類是直接抑制T細胞的抗體，常用的有抗胸腺細胞球蛋白，直接抑制胸腺產生的T細胞，抑制免疫作用很強，一般只用與非常難控制、比較兇險的不良反應，比如心肌炎。
一般來說絕大多數免疫相關的不良反應透過激素治療效果就非常好， 比較重的不良反應需要再聯合1-2種免疫抑制劑。
特殊人群用藥的問題： 現在免疫檢查點抑制劑用藥門檻越來越低了，但部份醫院在用藥前沒有對特殊人群進行篩查就直接用藥，需引起我們註意。
自身免疫病患者
前面我們講到免疫檢查點抑制劑不良反應和自身免疫病發病機制是一樣的，自身免疫病是可以累及全身各個器官的疾病，如類風濕性關節炎、重癥肌無力，狼瘡、銀屑病、潰瘍型結腸炎等，這類人群使用免疫檢查點治療可能加重病情，甚至危及生命（如重癥肌無力患者）。腫瘤合並自身免疫病的人不是完全不能用免疫檢查點抑制劑，但用藥的話一定要密切監測，在用免疫藥物之前盡量能把激素用藥減到最低。但是一些比較重的，可能會危及生命的自身免疫病，比如重癥肌無力，就盡量就不要用了。
骨髓、器官移植患者
這類病人用免疫檢查點抑制劑效果可能也不會太好，同時增加器官排斥的風險。
肝炎患者
中國是B肝大國，腫瘤合並肝炎的病人很多，但是通常不影響他們使用免疫檢查點抑制劑。用藥過程中肝臟毒性會比正常人高一點點，但是大部份處理後都能緩解。對於合並HBV 感染的患者，需在HBV-DNA 低於2000IU/ml 後再開始免疫檢查點抑制劑治療。HBVDNA定量不高，但HBsAg（+）和/ 或HBcAb（+），也推薦在第一次用免疫檢查點抑制劑使用前先給予抗病毒治療（恩替卡韋或替諾福韋酯），並定期監測HBV-DNA 和HBV 表面抗原和抗體；對於合並C肝感染者，無需在免疫檢查點抑制劑s 治療的同時接受DAAs 或幹擾素抗病毒治療，但仍需定期監測HCV-DNA 水平。
更換免疫檢查點抑制劑的患者
一般不建議患者更換免疫檢查點抑制劑藥物，比如之前用PD-1單抗，再換成CTLA-4藥物，療效不會有太大改變，但發生不良反應的風險確增加了。
老年患者
研究表明小於70歲和大於70歲患者，不良反應譜和發生率相當，但是考慮到老年患者別的影響死亡因素較多，不建議使用CTLA-4或者聯合治療。
免疫接種患者
治療過程中可以使用滅活疫苗，如果流感疫苗、宮頸癌疫苗、B肝疫苗可以接種，不能接種活疫苗。註射疫苗前先咨詢一下疫苗的型別。
一般情況較差的患者
ECOG評分大於2，發生不良反應的風險更大，慎用。妊娠患者禁用，愛滋病攜帶者也慎用。
Part 2
下面跟大家講一下免疫檢查點抑制劑相關不良反應一些共同的特點：
一.不同免疫檢查點抑制劑產生的不良反應譜不同
CTLA-4—— 腸炎、腦下垂體炎、皮膚更常見；PD-1抑制劑——免疫性肺炎、肌肉、關節痛、甲減更常見。
二.同一個免疫抑制劑作用於不同的腫瘤時候產生的毒性譜也不同
不管是不同的免疫檢查點抑制劑也好，不同的癌種也好，我們會發現其實攻擊最多的總是那幾個器官，不管外面如何風雲變幻，其實免疫檢查點抑制劑始終有自己特別鐘情的器官。我們再回顧一下不良反應產生的機制：1、體內免疫細胞過度活躍；2、促進炎癥的細胞因子增多，3、自身免疫抗體增多。 那麽根據這些機制，我們其實可以推測出除了腫瘤外，免疫檢查點抑制劑最喜歡攻擊人體的哪些重要器官。
首先，是免疫細胞比較多，也就是免疫反應最活躍的地方，大家知道是哪些器官嗎？
提示一下，就是那些與外界環境密切接觸的一些開放性器官，因為他們要隨時隨刻要對抗外來侵入物，所以免疫反應比較活躍。
對，就是我們的 皮膚和黏膜豐富的消化道、呼吸道 ，因為皮膚和黏膜是抵抗外來微生物感染的重要屏障，免疫反應非常活躍。
所以說我們的皮膚、消化道（腸道的淋巴組織異常豐富）、肺是非常容易受到免疫檢查點抑制劑攻擊的器官。不僅僅是免疫檢查點抑制劑、自身免疫病、風濕病最喜歡攻擊的也是這些器官。
免疫檢查點抑制劑可以導致自身免疫抗體增多，那麽增多的這些抗體去哪裏了呢? 他們會在全身血液中遊走，會沈積到人體的各個器官，那麽他們也有特別喜歡的一些器官，比如 內分泌系統，肌肉和骨骼還有我們強大具有代謝和免疫功能的肝臟 （種類豐富的免疫細胞，而且是產生各種免疫球蛋白的器官 ） 和腎臟 （抗原抗體復合物最喜歡沈積的器官 ）。
還有一些有特殊癖好的，到 心臟、血液系統、神經系統、眼部聚集，從而產生了一些比較少見的不良反應。
不知道這樣解釋，大家能不能記住最容易出現免疫檢查點抑制劑相關不良反應的器官？根據每個器官的功能，我們就能很快推測出相關不良反應的癥狀，告訴大家這些，是 希望我們的病友和醫生能夠更系統更全面地理解和記憶免疫檢查點抑制劑都能產生哪些不良反應。僅僅知道臨床實驗報道的幾種常見的不良反應是遠遠不夠的。
跟大家舉個例子，我們有個外地肺腺癌患者，用了兩周期順鉑+培美曲塞聯合K藥（Pembrolizumab）治療後，突然出現雙眼瞼下垂、頸部活動受限，肌酸激酶飆到3000多，因為疫情期間來不了北京，給我們打電話咨詢，我們考慮是免疫相關的肌肉損傷可能合並重癥肌無力，這個不良反應如果繼續發展會很嚴重的，一旦累及呼吸肌，隨時會危機生命。我們趕緊讓他們在當地醫院靜脈甲強龍沖擊，可能因為疫情也可能醫院認為這個不良反應比較棘手，當地沒有一個醫院願意接收他的。沒辦法，我們只好讓他口服大量激素，一周後這個病人癥狀很快就緩解了。
我們也知道肺癌相關的免疫不良反應中，肺炎、甲減比較多，發現比較容易了，但是一些少見的不良反應發生的猝不及防，捉摸不定、每天都在重新整理我們的認識。因為免疫檢查點抑制劑治療剛在國內獲批不久，而且免疫檢查點抑制劑藥物使用門檻越來越低，很多醫生對處理不良反應的認識和處理經驗不足，所以對於患者和醫生來說，及時發現這些不太常見的可能會危及生命的不良反應還是非常重要的。後面我會分系統分器官，依次跟大家講一下可能會出現的不良反應，加深大家印象。
三.不同不良反應出現的時間不同，大部份可逆
免疫檢查點抑制劑不良反應可出現在治療開始時、期間、結束後的任何時間，但大多在免疫檢查點抑制劑治療開始3個月之內，所以任何時候不能對不良反應的檢測和評估放松警惕。
四.真實世界例不良反應的發生率要比臨床研究和文獻報道的發生率高很多
Part 3
下面開始分系統、按照發生率從高到低的順序跟大家講一下每個系統可能出現的不良反應的癥狀及處理方法。
皮膚毒性
首先我們先看一下發生率最高的皮膚相關的不良反應，皮膚相關不良反應一般是出現比較早的，大部份在治療的前幾天或者前幾周，也有延遲出現的。大多數反應比較輕，嚴重的不良反應非常罕見。皮膚相關不良反應主要的臨床表現有 斑丘疹和瘙癢，還有水皰。
斑丘疹是最常見的皮膚不良反應，可能伴有瘙癢，根據皮疹的範圍大小分級，如果皮疹面積小於10%定為1級，不需要停免疫檢查點抑制劑， 可以用點兒潤膚膏，局部塗抹激素類的藥膏或者口服抗組織胺藥物，開瑞坦、開思婷類的藥物。 面積10%-30%定為2級，2級的治療CSCO指南和ESMO指南有一點兒區別，CSCO指南建議暫停治療，而ESMO指南建議如果皮疹面積10-30%但癥狀很輕，可以繼續免疫檢查點抑制劑治療。 2級的治療一般需要外用激素及口服激素、抗組織胺藥物幹預治療 。面積大於30%定為3-4級，這時候需要停止免疫檢查點抑制劑治療，我們一般建議患者直接去皮膚科門診，皮膚科會在外用和口服激素的基礎上，聯合幾種抗組織胺的藥物治療，控制不好，再加上其他一些免疫抑制劑。
免疫治療的不良反應也需要分級，透過臨床表現和指標進行分級來判斷這些不良反應的嚴重程度。比如在皮膚相關的不良反應中，通常用皮疹占體表面積百分比來評估。那麽這個怎麽評估呢？我們一般是根據燒傷面積評估方法來判斷的，下面跟大家說兩種評估方法，第一個方法是用我們自己的手掌量，自己的一只手掌面積大約占全身體表面積的1%。適合小面積皮疹測量。
那麽對於大片的皮疹應該怎麽測量的？也是燒傷面積9分法。頭面頸各占3%，雙手、雙前臂、雙上臂分別5、6、7，軀幹前後各占13%，根據這個計算皮疹面積。
下面考考大家，這個病人皮膚不良反應能構成幾級了？這個病人面部和整個前胸部都有。大家計算一下這個皮疹面積。3+3+3+13+13=35%. 大於30%，屬於3級皮膚不良反應。我們科使用免疫檢查點抑制劑大約有7年了，到現在還沒碰見一例3級以上皮膚不良反應，皮膚不良反應雖然很多見，但是大家也不要過於焦慮，因為很重的皮膚不良反應停止治療的非常少見。
第二個癥狀-瘙癢感評估主觀性就比較大了，一般來說輕微的瘙癢，外用激素類藥膏，口服抗組織胺藥物就可以，但在這裏提醒大家，不管幾級不良反應，我們還是要去皮膚科門診咨詢買藥，避免用錯了藥。如果出現非常強烈廣泛的瘙癢，皮膚都抓破了，考慮先暫停免疫檢查點抑制劑，使用激素類藥膏，口服抗組織胺藥物治療後恢復到1級後再繼續使用免疫檢查點抑制劑。如果瘙癢癥狀非常強烈嚴重影響生活，先暫停免疫檢查點抑制劑治療，這時候一定要請皮膚科幫忙解決了。
第三個癥狀，也是比較嚴重的一種皮膚不良反應，皮膚出現大皰和脫皮，類似於這兩幅圖的表現，這種如果不及時處理，再發展就會合並感染，嚴重時危及生命。當出現第三種皮膚損傷的時候，也不要為難腫瘤科醫生了，第一時間去皮膚科就診，這種肯定需要激素沖擊和外用藥物，還要加強皮膚護理，防止感染的對癥治療。一般來說對於斑丘疹或者瘙癢的患者，只要癥狀能恢復至≤1級時，都可以考慮再次使用免疫檢查點抑制劑。但是出現第三個這種嚴重的威脅生命的水皰性疾病，表皮壞死松解癥和DRESS，考慮永久停用免疫檢查點抑制劑。這就需要我們醫生和患者及時發現，及時幹預。
現在臨床研究發現，出現皮膚相關不良反應往往預示著PD-1治療有效，我們科也出現過2-3例2級皮疹的患者，治療效果都很好，有一例患者直接CR，也就是臨床治愈了。
但請註意的是，現在有些患者用藥還是很拼的，看到治療效果不錯，出現皮膚不良反應，但生怕使用激素會影響免疫治療效果，於是放任不良反應自由發展，可能就會出現不可挽回的後果，大家一定要做到早發現、早處理。
還有一種特殊的皮膚不良反應——皮膚血管瘤，這個不良反應大部份是使用恒瑞的卡瑞立珠單抗。皮膚血管瘤大部份都是單發，主要是觀察、預防感染，不用激素類治療，用恒瑞PD-1抗體的患者多註意一下。
胃腸道毒性
講完皮膚部份，接下來講容易受到攻擊且與外界密切接觸的消化道和呼吸道的不良反應。
胃腸道不良反應主要表現是腹瀉/結腸炎，是非常常見的不良反應。 CTLA-4抑制劑的胃腸道不良反應發生率要遠遠高於PD-1/PD-L1 抑制劑，出現在治療的任意時，而PD-1/PD-L1 抑制劑的不良反應一般出現在用藥後的3個月。
大多數患者病變在比較靠下的乙狀結腸和直腸，累及胃和小腸比較罕見，結腸鏡多表現為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。主要表現為腹瀉，還可出現腹痛、大便帶血和黏液、發熱等癥狀，少部份患者可能會合並口腔潰瘍、肛門病變（肛瘺、膿腫、肛裂）以及關節疼痛、內分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現。
如果腹瀉次數小於4次/天，沒有腹痛、大便帶血這些癥狀的，屬於輕度1級不良反應 ，因為很多患者都是化療聯合免疫治療，化療本身也可以引起腹瀉，治療過程中感染也會引起腹瀉，當患者出現腹瀉的癥狀，我們首先除外感染因素，對癥止瀉治療觀察看看。大部份一般對癥支持也能好轉，不需要停免疫檢查點抑制劑治療。
如果腹瀉次數4-6次/天，伴有腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬於2級不良反應。
如果腹瀉次數大於7次/天,伴有劇烈腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬於3級不良反應 ，當患者出現脫水、休克、腸穿孔這些危機生命的癥狀時屬於最終的4級不良反應。
對於免疫治療相關腸炎的病人，我們的處理經驗是， 先除外感染性病因，對癥支持1-2天，如果沒有好轉，就開始經驗性用激素治療，2級腸炎先暫停免疫檢查點抑制劑治療，靜脈激素1mg/kg/d用2-3天，如果癥狀未緩解，增加到2mg/kg/d（如果有需要明確病因，再做腸鏡下活檢）。3級-4級，靜脈激素2mg/kg/d，觀察2-3天效果不好，聯合別的免疫抑制劑，英夫利西單抗或者維多珠單抗。
大部份免疫相關性腸炎單藥激素治療均能夠得到很好控制。目前我們科和消化科用免疫檢查點抑制劑後出現腸炎基本都是2級以下，3級的很少見，對單藥激素效果都非常好，目前還沒有用過別的免疫抑制劑的病例。
停藥指證：出現1級不良反應，繼續免疫檢查點抑制劑治療，2-3級不良反應先暫停免疫檢查點抑制劑治療，等癥狀緩解後考慮重新免疫檢查點抑制劑治療，4級不良反應要永久性停藥。
腸炎激素減停的問題：口服激素0.5mg-1mg/kg/d，一般最大量60mg,靜脈一般1-2mg/kg/d劑量，根據患者的癥狀，緩解後3-7天開始減量，差不多每周減10%，治療時間至少大於4周，一般6-8周徹底減停。在家口服藥的患者，一定要註意， 看到癥狀緩解，也不能突然停藥，要逐步減量，慢慢停藥。
肺毒性
免疫相關性肺炎是危及生命的嚴重的不良反應。一般發生在治療後的2-3個月，處理起來要比腸炎更積極一些。卵巢癌患者都是女性，很少有吸煙病史，有肺部基礎疾病（COPD、肺纖維化）比肺癌病人要少，所以免疫相關性肺炎的發病率不高，但是不代表沒有。由於免疫相關性肺炎來勢洶洶，進展很快，所以患者和醫生還是要迅速診斷，及時停藥，以免錯過最佳治療時機。
肺癌病人，肺炎報道小於5%，但是實際上肺炎的發生率要遠遠高於這個比率，有報道能達到20-40%。免疫相關性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、活動耐量下降，咳嗽（35%）、發熱（12%）或胸痛（7%），但是大約1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學異常。診斷的主要依據是胸部CT，多見磨玻璃結節影或斑片結節浸潤影，需要和炎癥鑒別。
建議患者用免疫檢查點抑制劑之前拍一個胸部CT，作為基線評估，肺癌都是常規做CT評估原發竈的，所以建議卵巢癌患者用免疫藥物的時候，3-6個月做一次胸部CT檢查，如果出現胸悶、氣促、咳嗽這些癥狀，隨時做胸部CT。
根據患者的癥狀和CT的情況判斷輕中重度，我們處理經驗是，一旦發現患者肺上有可疑病變，輕度的患者會先暫時觀察，檢查感染性指標，先經驗性抗生素治療，3-4周再拍CT評估。有的患者直接就表現出呼吸急促、咳嗽癥狀，CT病變範圍大於25%，這種屬於2級，2級病人直接就停免疫檢查點抑制劑藥物，經驗性抗生素治療聯合激素治療。有的患者發現就已經3級（有臨床癥狀+胸部病變大於50%），有的是2級控制不佳進展，發展到3-4級，治療還是比較困難，盡快開始經驗性抗生素治療聯合大劑量激素沖擊48h，如果沒有改善，再聯合丙種免疫球蛋白或者其他的免疫抑制劑治療。免疫相關性肺炎患者大部份對激素有效，但是有15%-30%患者對激素沒有反應，導致這部份患者預後比較差。我們科碰見過好幾例，有一例死於免疫相關性肺炎。所以對肺炎的處理一定要積極一些。
肺炎患者激素的減量方法，起始劑量（1-2 mg/kg/d）激素起效後（48 h-72 h），繼續維持原劑量使用至7 d-14 d，然後才開始逐步減量，每兩周減20%，控制整體療程至少要4周以上，6周-8周減停完。
免疫相關性肺炎治療後再次挑戰免疫檢查點抑制劑問題：如果這個病人前期免疫檢查點抑制劑取得完全緩解者而且治療周期也差不多夠了，建議不再用藥，觀察即可；如果前期疾病進展，肯定不再考慮接受免疫檢查點抑制劑治療；前期免疫檢查點抑制劑獲得部份緩解或疾病穩定者，但治療周期還不足的，可考慮再挑戰。
初發免疫相關性肺炎： 對於1級-2級，激素治療敏感者，考慮再挑戰；部份3級，激素治療敏感且恢復良好者，考慮再挑戰。如果再次挑戰，我們一般選擇原藥，盡量不換藥。
內分泌系統毒性
下面說一下免疫檢查點抑制劑喜歡攻擊的器官。首先第一個最容易受到攻擊的就是人體的內分泌系統。大家可能對皮膚、腸道、肺都能有一個感官的認識，對內分泌系統很難有一個直觀的印象。那麽我們先簡單了解一下內分泌家族。
內分泌系統就是分泌荷爾蒙（激素）的器官，這個圖給我展示的是內分泌系統主要的器官。有下視丘、腦下垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺、胸腺以及分泌胰島素的胰腺。而且內分泌系統是一個等級森嚴的系統，荷爾蒙是通風報信的通訊兵，分派多少通訊兵去下方幹活，都要聽從上級統一安排。
內分泌系統還有一個特別重要的等級組織，就是這個圖展示給我們的。下視丘是最高指揮官，指揮基層指揮官-腦下垂體，腦下垂體接受上級命令後，才會分泌促激素往下面的執行靶器官下達任務。免疫檢查點抑制劑最容易攻擊執行官甲狀腺、也可以攻擊腎上腺、性腺，有的直接摧毀這些執行官的上級-腦下垂體。內分泌系統最常見的免疫相關性內分泌毒性反應是：甲狀腺功能異常（表現為甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進）和腦下垂體炎（指揮官受損後會導致導致腦下垂體功能減退，出現中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能減退、中樞性性腺功能減退癥）。其他免疫相關性內分泌疾病相對少見，比如原發性腎上腺功能減退、I型糖尿病、特發性餐後低血糖等。
在開始免疫檢查點抑制劑治療前，建議患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血紅蛋白）、腎上腺功能（8am促腎上腺皮質激素ACTH和皮質醇，必要時加測4pm和12am的ACTH和皮質醇，了解激素節律變化）檢查。
先說一下發生率最高的一個靶器官：甲狀腺。
甲狀腺功能異常的發生機率大約為6-20%，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進。一般在治療後1個月出現。
如果在治療過程中出現淡漠、乏力、虛胖、便秘、嗜睡等癥狀，首先考慮甲減的可能， 甲功檢查表現為TSH升高、FT4降低。 有一些患者沒有癥狀，是規律復查時候發現的TSH 、FT4異常，那麽TSH在4-10之間，可觀察，如果TSH大於10,可以開始甲狀腺素替代治療。有臨床癥狀的甲減，建議甲狀腺素替代治療。
需要註意的是， 單純甲減的患者不需要停免疫檢查點抑制劑治療，每4周檢測一次甲功，甲狀腺素替代治療即可，不需要糖皮質激素治療。 但是這裏需要跟因為腦下垂體炎導致的中樞性甲減（腦下垂體損傷導致的甲減）相鑒別。
當出現多吃多喝還不長肉、煩躁心悸的時候，要考慮可能出現甲狀腺功能亢進，甲功表現為FT4升高、TSH降低，促甲狀腺受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶（TPO）可能也會出現異常，通常免疫相關性甲亢呈自限性（可以自己緩解），甚至後期或轉變為甲狀腺功能減低。因此，甲亢亞急性起以觀察為主，不需要藥物治療。對於有心悸、心慌的患者，可以給予β受體阻滯劑（倍他洛克等藥物）控制癥狀；每3-4周復查甲功；一旦出現甲低，可以行甲狀腺激素替代治療。出現甲亢，我們一般也不停藥，除非出現比較嚴重的甲亢毒癥，威脅生命。
總結：出現甲減和甲亢不需要停止免疫檢查點抑制劑治療，也不需要糖皮質激素治療。定期檢測甲功，甲減患者要註意除外中樞性甲減後可行甲狀腺素替代治療。
第二個下級靶腺體是腎上腺， 不良反應發生率很低，但是我們至少了解一下這種不良反應會出現什麽癥狀。腎上腺是非常重要的一個內分泌器官，腎上腺像一個雞蛋一樣，蛋清相當於腎上腺皮質，分泌我們熟悉的糖皮質激素，還有醛固酮（保鈉排鉀、升血壓激素）還有性激素，蛋黃相當於腎上腺髓質，分泌腎上腺素（升壓激素）。如果免疫檢查點抑制劑導致腎上腺功能不全，那麽這些激素分泌都會減少，特別是糖皮質激素和醛固酮，出現哪些癥狀呢？
想想我們一般用糖皮質激素治療厭食、腹瀉，因為它可以促進胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲、促進消化，同時由於對蛋白質代謝的影響，胃粘液分泌減少，可誘發或加重潰瘍，引發一些副作用。所以如果缺乏了，就會出現乏力、厭食、惡心，腹瀉。
糖皮質激素減少會減弱了對促黑素細胞激素及ACTH的負反饋抑制作用，引起促黑素細胞激素和促腎上腺皮質激素過度分泌，可使皮膚變黑，皮膚色素沈著。糖皮質激素減少會導致低血糖，糖皮質激素是體內重要的胰島素拮抗激素，糖皮質激素增高可增加胰島素抵抗和影響骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，抑制脂肪細胞對葡萄糖的攝取，此外還可以直接抑制胰島B細胞的功能，使胰島素分泌減少，最終使得血糖升高。醛固酮及腎上腺素分泌減少會出出現體位性低血壓、眩暈、昏厥，甚至發生休克。
如果出現這些癥狀，一定要想到評估腎上腺功能（ACTH和皮質醇激素）。大家想想，這個器官影響了這麽多重要激素的產生，還是要謹慎一些。確診後先暫停免疫檢查點抑制劑治療，請內分泌科會診給予激素替代治療。
第三個比較容易出現的不良反應是這個等級組織的中級指揮官腦下垂體受到損傷， 在CTLA-4抗體治療的患者中比較多見，一般在治療後8-9周出現，PD-1抗體治療後10-24周發生。
我們知道腦下垂體是腎上腺、甲狀腺、和性腺的指揮官，如果腦下垂體受損傷，那下遊的這些靶腺功能都不能正常，所以出現的癥狀也會比較重，所以腦下垂體損傷導致的甲減叫中樞性甲減（也有中樞性腎上腺功能減退等）。如果沒有及時發現或者盡早幹預，可能導致致死性的嚴重後果。而且臨床癥狀也不是很典型，很多時候可能誤診，有個別的地方的病人，用完免疫藥物後出現不明原因的發熱、頭痛，非常不典型的癥狀，輾轉了多個醫院，也沒有確診，最後經過徹底排查，才發現時腦下垂體炎的問題，這個病人差點死於這個並行癥，幸好及時發現了。
如果出現無法解釋的持續頭痛或視覺障礙、乏力、發熱，盡快完善促激素檢測和靶腺體功能以及腦下垂體MRI確診，同時要暫停免疫檢查點抑制劑治療，用激素沖擊治療及激素替代治療。內分泌系統出現的不良反應，除了腦下垂體炎需要糖皮質激素處理外，別的不良反應都是激素替代治療及對癥治療。
再說一下內分泌系統另外一個重要的腺體-胰島 ，作用是分泌胰島素，是調節血糖的腺體。大家應該都知道腫瘤患者在治療過程中因為會用到糖皮質激素，所以血糖會有波動，一般停止治療後，血糖會恢復，如果持續存在，稍微給一些降糖藥物也能恢復。
可能每次治療大家都會麻痹大意，以為這就是激素引起的血糖升高，過幾天就會好了。因此會忽略對血糖的檢測。其實，我們發現在化療和免疫治療聯合治療的時候，有些病人血糖升高比單純化療的時候更高，而且不好控制。可能的原因是免疫沈積物對胰島的損傷，輕者造成我們的胰島素分泌異常，出現II型糖尿病，重者直接使得整個胰島功能完全喪失，胰島素徹底不分泌了，就會成為I型糖尿病。
我們有個病人，沒有糖尿病、血糖一直很正常，在使用O藥18個周期後，突然出現空腹血糖升高，多尿、口渴、體重下降、惡心、嘔吐，去醫院檢查已經出現了酮癥酸中毒並行癥，檢查了C肽和胰島素抗體（胰島素功能檢查計畫），發現胰島素分泌幾乎為零，內分泌科診斷為I型糖尿病並伴有酮癥酸中毒。這種病人以後是要永久停藥的。免疫檢查點抑制劑導致I型糖尿病雖然不多，但是I型糖尿病很容易出現並行癥，治療尚跟II型糖尿病和類固醇糖尿病不一樣，所以如果我們檢測空腹血糖持續升高，或突然升高，降糖藥和胰島素效果不好的時候，要隨時檢測尿酮體和胰島素功能。血糖的檢測成本不高，而且非常容易操作，建議患者用藥期間對血糖檢測的勤一點。
肝臟毒性
免疫檢查點抑制劑相關肝臟不良反應最常出現在首次用藥後8~12 周。因為治療期間大家每個治療周期至少查一下血常規和肝腎功能，所以肝臟不良反應比較容易發現，肝臟不良反應主要表現在轉氨酶升高，也可以伴有膽紅素升高，有些人可能會出現非常不特異的癥狀，發熱、食欲減低、厭食，這些本身就是腫瘤患者就常有的癥狀。還有一些稍微特異一點的癥狀，如果皮膚發黃、尿色加深，這時候就趕緊去醫院查一下肝功能，是不是治療後出現肝臟損傷。
治療過程中出現轉氨酶升高，首先我們要排除一下患者是否有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有沒有使用肝損傷藥物（因為本身化療期間也會有肝損傷）以前是否有自身免疫性肝炎、還有重要一點，一定要評估一下是否出現了肝轉移，排除這些因素後，我們才考慮免疫相關性肝損傷。
根據轉氨酶的數值進行分級，如果轉氨酶值小於正常值3倍，定為輕度，我們一般是不停免疫藥物，對癥保肝治療，密切觀察肝功能變化。如果轉氨酶值正常值3-5倍，定為中度，需要暫停一下免疫檢查點抑制劑治療，保肝治療，密切觀察肝功能變化，也可以考慮用激素，如果肝功能繼續惡化，就需要盡早用激素治療。轉氨酶值大於正常值5-20倍，定為重度，要永久停免疫檢查點抑制劑治療，保肝對癥治療聯合激素，密切監測肝功，如果效果不好，可以再聯合1種免疫抑制劑，如他克莫司或者驍悉。還有一種情況，如果轉氨酶升高大於1級，膽紅素升高大於1.5倍也歸到重度損傷。肝損傷有一個量化指標，所以分級相對比較容易，那麽下面給大家說一個病例讓大家給一個診斷和治療方案。
一位56歲肺鱗癌男性患者，無病毒性肝炎病史，GP+Keytruda化療4周期。
7-10肝功能正常。
8-12肝功能：ALT 470 IU/L(正常值0-50) 、AST 690 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 19.9 umol/L (正常值1.7-20)
8-13肝功能：ALT 415 IU/L(正常值0-50) 、AST 675 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 19.9 umol/L (正常值1.7-20)
腹部增強CT提示未見明顯占位。
排除了病毒性肝炎和肝轉移情況，也不考慮化療引起的肝臟損傷，因為化療引起的轉氨酶升高一般不會如此迅速的升高。所以我們就給他診斷了免疫相關性肝損傷。大家認為這應該算幾級損傷呢？
對，屬於3級肝損傷。那麽三級肝損傷，應該怎麽治療呢？除了對癥保肝治療外，最重要的治療就是激素治療。這個患者體重75kg,按照三級激素處理劑量，應該是1-2mg/kg/d。
8-13開始初始劑量給了80mg /天甲強龍沖擊治療，隔天復查肝功能。
8-16肝功能：ALT 263 IU/L(正常值0-50) 、AST 175 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 8umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 17 umol/L (正常值1.7-20)
8-23肝功能：ALT 99 IU/L(正常值0-50) 、AST 47 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 6umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 8.3umol/L (正常值1.7-20)
8-24（第二周）甲強龍開始減量至60mg/天 （每周減10%）9-4肝功能：ALT 60 U/L(正常值0-50) 、AST 46 IU/L (正常值0-40) 直接膽紅素 4.3umol/L(正常值0-6) 總膽紅素 5.2umol/L (正常值1.7-20)
9-4（第四周）靜脈改為口服，醋酸潑尼松龍50mg/天，口服 （醋酸潑尼松5毫克=甲強龍4毫克）
9-9（第五周）醋酸潑尼松龍40mg/天，口服
9-9（第六周）醋酸潑尼松龍30mg/天，口服
9-9（第七周）醋酸潑尼松龍20mg/天，口服
9-9（第八周）醋酸潑尼松龍10mg/天，口服一周，停藥。
治療期間患者血糖明顯升高，給予胰島素降糖治療，需補充鈣劑和維生素D防治骨質疏松。質子泵抑制劑（奧美拉唑）預防胃腸道反應。
這是免疫相關性肝損傷病人從診斷到治療的整個過程，很幸運，他是激素敏感型，用激素治療後很快就控制住了，但是不幸的是，他以後不能再用免疫檢查點抑制劑治療了。
雖然3級損傷永久停免疫檢查點抑制劑還有爭議，但大部份都不建議再使用了，除非這個人對激素敏感，肝損傷將至1級，而且治療有效，但是治療周期不夠，也有重新啟動的可能，但是一定要密切監測肝功能。
如果有肝轉移患者，本身轉氨酶就高，一般在2級肝臟毒性以內的肝功能是可以進行免疫檢查點抑制劑治療；如果出現免疫檢查點抑制劑相關肝臟損傷，ALT/AST升高超過基線的50%，並持續1 周以上，需永久停止免疫檢查點抑制劑治療。
肌肉骨骼毒性
下面說一下發生率也比較高的關節和肌肉不良反應，大部份腫瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼癥狀，所以肌肉和骨骼不良反應臨床試驗報道比較多，未必都是真正的不良反應。
真正的免疫相關性關節不良反應出現時間為治療後2個月-24個月不等，主要表現跟類風濕性關節炎是一樣的，早期癥狀是早上起來時候手、足小關節僵硬，能持續30-60分鐘，伴有疼痛、腫脹；再嚴重的話會出現關節畸形。
輕者套用非甾體類抗炎藥（布洛芬）或小劑量激素後即能得到緩解，重者則有可能需要聯合其他免疫抑制劑治療。如果出現比較典型的關節疼痛癥狀，我們一般建議他們去風濕科進一步就診，評估一下嚴重程度，與腫瘤科醫生共同決下一步治療方案，一般來說關節性損傷預後比較好，一般不停止使用免疫檢查點抑制劑。
與關節炎相比，免疫檢查點抑制劑引起的肌炎少見。一般發生在免疫檢查點抑制劑治療的前兩個月，發病比較急性。患者臨床常表現為肌痛、肌無力，並可有肌酸肌酶的升高、嚴重時可能累及呼吸肌或心肌危及生命。少數免疫檢查點抑制劑所致肌炎（包括心肌炎）患者還有可能合並出現者重癥肌無力，還記得前面那個疫情期間出現不良反應的患者嗎？眼瞼下垂、脖子不能扭動、肌酸激酶3000多，我們考慮這個患者出現肌炎合並重癥肌無力，這種情況處理一定要積極。
在使用免疫檢查點抑制劑期間，一定要註意肌酸激酶變化和以及全身肌肉疼痛評估，如果患者僅表現為肌痛，可對癥止疼治療，可繼續免疫治療，並密切監測肌酶水平。如果肌酶出現輕至中度升高，但患者沒有任何癥狀，可以繼續觀察也可以先暫停一下免疫治療。對於中至重度肌炎的患者，建議加用糖皮質激素治療。
腎臟毒性
之前報道腎損傷發生率不太高，最近研究發現腎臟不良反應的發生率則達9.9%-29% ，其實發生率也不低了。因為腎臟是免疫復合物喜歡沈積的器官。急性腎損傷一般發生在免疫檢查點抑制劑治療後數周至數月，腎小管間質性腎炎是最常見的腎臟不良反應。腎臟損傷主要的表現是肌酐的升高，因為腎功能查的比較多，很少在發展到3級以上才開始幹預治療。
因為導致腎臟損傷的因素就更復雜多樣，首先一定要詳細詢問病史，是不是最近喝的水太少、有沒有腹瀉及感染等腎前性損傷、有沒有吃布洛芬、芬必得非類固醇消炎藥及奧美拉唑等質子泵抑制劑這樣藥物，肌酐輕度升高，小於正常值兩倍的情況，我們一般不停免疫檢查點抑制劑，先水化治療，找原因，密切檢測腎功。如果還是進行性升高，就需要請腎內科評估一下腎臟損傷程度，有沒有必要腎穿明確診斷啊，什麽時候要停藥，什麽時候需要免疫抑制劑幹預治療是關鍵問題。
腎內科醫生和腫瘤科醫生一起會診這種腎損傷的時候，腎內科醫生更傾向於保腎要讓步於腫瘤治療，因為人體有些器官比如甲狀腺、腎臟沒有任何功能了，替代治療和透析治療多可以長期維持患者生命。但腫瘤科大夫還是希望能讓腎內科醫生保腎，如果進入透析狀態了，進一步腫瘤治療更艱難。所以腎損傷，要根據患者免疫檢查點抑制劑治療效果，多方面綜合考慮腎內科和腫瘤科會診意見。
心臟毒性
下面再跟大家說幾個少見，但是很嚴重的不良反應。
心血管不良反應 。雖然臨床試驗報道的引起心臟損傷的機率不大，但是致死率高達40-50%。我們在臨床工作中也見了幾例，腫瘤本身、化療、免疫治療都會引起心肌的損傷，出現心臟損傷癥狀。但是我們在處理過程中，更傾向於把它歸到免疫相關的不良反應，治療會很積極。已報道的不良反應包括心肌病變（心肌炎為主）、還有心包積液、心律不整、急性冠脈症候群和瓣膜病變等。發生時間在首次用藥後15天-30天。發展非常急性或者成爆發性的，患者有胸悶、胸痛、活動時呼吸困難以及下肢水腫等臨床癥狀，並在數天或1周-2周內迅速加重，甚至出現心源性休克或心臟驟停。心內科大夫描述，免疫治療剛開始使用的時候，對不良反應了解並不深入，有好幾例心臟受損的患者去心內科就診，當時他們並不了解這是免疫相關心肌損傷，就按照一般心肌炎治療，患者預後非常差。後來才慢慢有了治療經驗，他們一般先會詢問患者有沒有免疫治療史，經過一系列檢查確診心臟損傷後，均需要立刻停用免疫檢查點抑制劑治療，盡早給予甲強龍每日1 g沖擊治療，非常大劑量的激素，持續3 d-5 d直到病情開始好轉後減量。如24 h內病情無緩解跡象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白（抑制作用非常強的抑制劑）或英夫利西單抗治療。
高危人群可能需要格外關註。1、套用免疫檢查點抑制劑藥物聯合或不聯合其他心臟毒性藥物（如蒽環類藥物阿黴素）的患者；2、出現免疫檢查點抑制劑藥物其他系統相關毒性尤其是骨骼肌和神經系統病變時要特別註意是否合並心臟副作用。3、既往患有自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、結節病）4、有基礎心臟疾病（如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化療後心力衰竭病史） 的患者也需特別註意。
胰腺毒性
胰腺損傷也比較少，胰腺包括內分泌腺和外分泌腺，前面講到的分泌胰島素的胰島就屬於胰腺的內分泌腺，胰腺的外分泌腺體，專門分泌澱粉酶和脂肪酶。在使用免疫抑制劑早期，很多人的澱粉酶和脂肪酶有輕度的升高，但是很快都能恢復到正常。有些患者僅僅有澱粉酶和脂肪酶的升高，沒有任何癥狀，可以繼續免疫治療，查一下升高的原因，是否有轉移等情況，密切監測澱粉酶和脂肪酶的變化。如果有澱粉酶和脂肪酶升高，並且出現了腹痛、惡心、嘔吐、血糖升高的癥狀，就得提高警惕了，可能出現了胰腺炎。
我們處理過一例免疫相關性胰腺炎病人，這個病人主要是表現是高血糖，最高為33mmol/L，酸中毒，澱粉酶和脂肪酶升高，考慮胰腺的內分泌和外分泌同時受損，停藥後給予激素治療。一個月後癥狀都緩解。這個病人很年輕才31歲，用了2個周期免疫治療效果很好，患者也不舍得放棄，強烈要求繼續使用。但是又用了一個周期，又出現了急性胰腺炎癥狀，這次比上次癥狀更重，胰腺管堵塞，最後介入放了支架引流，患者癥狀才緩解。免疫相關性胰腺炎的治療沒有特別特殊的地方，需要做到及時發現和幹預。
眼毒性
眼部不良反應發生率比較低，如果患者既往沒有眼病，初次使用免疫檢查點抑制劑出現的視力模糊、飛蚊癥、閃光、色覺改變、紅眼癥、畏光火光敏感、視物扭曲、視野改變、盲點、眼球柔軟或動眼疼痛、眼瞼水腫或突出或復視等癥狀，要警惕眼部不良反應。及時去眼科會診，早點兒幹預治療。葡萄膜炎和鞏膜炎，早期治療，一般都很容易恢復，但是時間久了，治療困難，可能有失明的風險。
神經系統毒性
免疫相關性神經系統不良反應常見的有重癥肌無力、格林-巴利症候群、周圍神經病變、腦膜炎、腦炎、脊髓炎。但是發生率比較低，大多數為1~2 級非特異性癥狀，3~4 級及以上發生率低於1%，一般發生在治療後6 周，癥狀不特異，所以診斷免疫檢查點抑制劑不良反應需要除外腫瘤進展、中樞神經系統轉移、感染、糖尿病神經病變、維生素B12 缺乏、腦血管病如腦出血、腦梗死等鑒別建議盡早請神經內科會診。
我們就簡單了解一下神經系統損傷之後出現的癥狀，出現這種癥狀時候患者和醫生都要警惕一下不良反應，重癥肌無力，我已經重復三次了，不知道大家有沒有掌握這個疾病的癥狀，主要是全身肌肉無力，首先表現是雙眼瞼下垂，睜不開眼，看東西雙影，喝水嗆咳、舉胳膊、梳頭無力、扭頭困難、活動後全身無力，晚上比較中，早上起來輕。嚴重的時候會累及呼吸肌、心肌，危及生命。
格林巴利症候群和周圍神經病變比較罕見的並行癥， 表現為主要包括四肢感覺喪失、「戴手套、穿襪子」麻木感，輕癱、虛弱、感覺異常、麻木、吞咽困難、還有些人有面癱的癥狀。
免疫檢查點抑制劑所致的免疫相關性腦炎具有癥狀的多樣性和非典型性， 診斷較困難，缺乏特異性，主要以頭痛、發熱、精神錯亂、記憶力障礙、嗜睡、幻覺、癲癇發作、頸強、精神狀態下降、註意力受損和定向障礙等腦病癥狀為主要癥狀。
無菌性腦膜炎是一種罕見的副作用，主要癥狀包括頸部僵硬、發燒和頭痛。
橫斷性脊髓炎臨床表現為截癱、尿瀦留及下肢感覺障礙為主要表現。
以上就是對免疫檢查點抑制劑導致的常見和不常見不良反應的梳理。對於免疫治療不良反應我們要做到早預防，不論是醫生還是患者要盡量熟悉理解免疫不良反應譜的癥狀。
我們再簡單回顧一下免疫檢查點治療不良反應譜——
皮膚不良反應： 最常見，主要表現是皮疹、瘙癢和大皰。
消化道： 最常見的腸炎，表現為腹瀉、腹痛、便血、粘液樣便。
呼吸道： 比較常見是免疫相關性肺炎，表現為呼吸困難、胸痛、咳嗽、咳痰以及CT的改變，治療要積極。內分泌系統： 內分泌系統中比較重要的一個等級組織還記得嗎？下視丘指揮腦下垂體、腦下垂體給甲狀腺、腎上腺和性腺下發激素命令，所以會出現甲減、甲亢、原發性腎上腺功能減退、性功能障礙、也會出現指揮官腦下垂體炎，出現不明原因發熱、乏力、視力障礙、頭痛。還有一個重要的腺體就是分泌胰島素的胰島損傷，影響我們的血糖。
肝臟損傷： 主要表現是轉氨酶、膽紅素升高。
肌肉和骨骼損傷： 表現為類風濕性關節炎、肌肉疼痛、肌酸激酶升高。
腎臟損傷： 表現為肌酐升高。
比較少見的一些不良反應：
免疫相關性心肌炎： 致死率比較高，表現為胸悶、胸痛、活動時呼吸困難以及下肢水腫。一定要早發現早幹預。
胰腺損傷： 可表現為澱粉酶、脂肪酶升高，還可能有腹部疼痛的癥狀。
眼部損傷： 表現為視物模糊、異物征。
神經系統損傷： 有中樞神經系統損傷腦炎、腦膜炎、脊髓炎。周圍神經病變，表現為感覺異常，手套感、襪子感等。
重癥肌無力： 雙眼瞼下垂，看東西雙影、肌無力、喝水嗆咳等
治療前要基線檢查資料，供以後出現癥狀後評估是否是新發癥狀。接下來鑒別診斷和治療就比較考驗腫瘤科醫生，當然需要有大內科協助，一起決策患者診斷和下一步治療。最後就是出現不良反應後的監控，對不良反應治療中、治療後的監控以及免疫抑制劑使用並行癥的處理。
來源：病理柳葉刀
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