非鉑托泊替康組合與單獨托泊替康治療復發性卵巢癌：德國東北部婦科腫瘤學會卵巢癌研究組的 III 期研究結果
目的： 復發性卵巢癌的治療仍存在爭議。單藥托泊替康是一種既定的治療選擇，初步證據表明，透過將托泊替康與依托泊苷或吉西他濱聯合使用可以改善腫瘤控制。
患者和方法： 初次手術和鉑類化療後復發性卵巢癌的女性被隨機分配接受拓撲替康單藥治療 1.25 mg/m(2)/d、拓撲替康 1.0 mg/m(2) 加口服依托泊苷 50 mg/d，或拓撲替康 0.5 mg/m(2)/d 加吉西他濱 800 mg/m(2)（第 1 天）和 600 mg/m(2)（第 8 天），每 3 周一次。分別根據少於或超過 12 個月的無復發間隔對患者進行鉑類難治性和鉑類敏感性疾病分層。主要終點是總生存期。次要終點包括無進展生存期、客觀緩解率、毒性和生活品質（根據歐洲癌癥研究和治療組織 [EORTC] 30 項生活品質問卷進行測量）。
結果： 該試驗招募了 502 名患者，平均年齡為 60.5 歲（+/- 10.2 歲），其中 208 名患者對鉑類藥物耐藥。托泊替康組的中位總生存期為 17.2 個月（95% CI，13.5 至 21.9 個月），拓撲替康加依托泊苷組為 17.8 個月（95% CI，13.7 至 20.0 個月）（對數秩 P = 0.7647），而托泊替康組的中位總生存期為 15.2 個月（95拓撲替康加吉西他濱的 % CI，11.3 至 20.9 個月（對數秩 P = .2344）。鉑敏感患者的壽命明顯長於鉑難治患者（21.9 個月 vs 10.6 個月）。中位無進展生存期分別為 7.0、7.8 和 6.3 個月。客觀緩解率分別為 27.8%、36.1% 和 31.6%。接受聯合治療的患者發生嚴重血小板減少癥的風險較高。
結論： 對於患有復發性卵巢癌的女性，非鉑托泊替康組合並不比單獨使用托泊替康提供生存優勢。
介紹
卵巢癌在所有估計的女性生殖系統新發癌癥病例中排名第三，並且仍然與不良的生存預後相關。 根治性手術以及使用鉑化合物和紫杉烷類藥物的化療現已被公認為一線治療的標準治療方法。盡管最初的緩解率很高，但大多數患者隨後會出現疾病復發。
復發性卵巢癌是一種無法治愈的疾病。在這種困難的情況下，治療方案的標準化程度較低，並且是一個持續爭論的問題。對鉑類藥物產生反應後無病間隔的長度將患者分為具有不同生存預後的組。鉑類難治性、部份鉑類敏感性和鉑類敏感性疾病被任意定義為少於 6 個月、6 至 12 個月和超過 12 個月後復發。 據認為，套用非鉑類藥物可能會延長無鉑治療間隔，目前人們對開發替代性非鉑類治療策略有相當大的研究興趣。
拓撲替康是一種拓撲異構酶 I 抑制劑，已在鉑類耐藥和鉑類敏感復發性卵巢癌中進行了廣泛研究。拓撲替康表現出與紫杉醇相似的活性，並且缺乏交叉耐藥性。體外數據表明拓撲替康與其他細胞毒性藥物具有顯著的協同作用。 GINECO 研究小組在 80 名既往接受過鉑類治療的患者中聯合使用拓撲替康和依托泊苷（一種拓撲異構酶 II 抑制劑）顯示出令人鼓舞的結果。吉西他濱（一種嘧啶類似物）是另一種有希望添加到拓撲替康中的候選藥物。
除了早期的臨床報告外，上述藥物雙藥尚未在對照試驗中與單獨的拓撲替康進行比較。目前尚不清楚聯合化療預期的較高毒性是否會帶來顯著的生存獲益。
這項多中心、隨機試驗比較了兩種非鉑雙藥（托泊替康-依托泊苷和托泊替康-吉西他濱）與拓撲替康單藥治療對復發性卵巢癌女性的療效。主要試驗目的是調查與拓撲替康單一療法相比，任何組合是否可以提高總體生存率。 我們的次要目標是確定任一治療的無進展生存期、緩解率、毒性和生活品質。
討論
治療復發性卵巢癌仍然是一個臨床挑戰。盡管挽救性化療的主要原則是使用毒性較小的藥物或藥物組合盡可能長時間地維持腫瘤控制和與健康相關的生活品質，但患者和護理人員都會尋求可能延長生存的治療選擇。先前的研究表明，這一目標可以透過現有的化療藥物來實作。
該試驗的結果反駁了這樣的論點：對於患有復發性卵巢癌的女性，無論她們對鉑的敏感性如何，非鉑雙聯療法比拓撲替康單藥療法具有任何優勢。研究組之間的生存時間、腫瘤反應率和生活品質測量幾乎相同。聯合治療通常與 3 級和 4 級血小板減少癥的較高風險相關。
該試驗的某些方面可能對未來的治療建議很重要。 單獨使用拓撲替康組在 5 天的計劃中采用的劑量為 1.25 mg/m 2 ，而不是美國食品和藥物管理局推薦的 1.5 mg/m 2劑量。 由於其更廣泛的治療指數，減少的劑量現已被許多意見領袖和癌癥協會廣泛接受。
有趣的是，觀察到的 17 個月的中位總生存期與其他使用 1.5 mg/m 2標準劑量的 III 期拓撲替康試驗報告的 8 至 14 個月的範圍相當。這可能會增加一些間接證據，表明可以安全地降低拓撲替康暴露而不影響腫瘤控制，同時顯著改善血液學毒性。
人們可能會對這項試驗中提供的治療方案提出異議，該試驗沒有加入鉑化合物，至少對於患有鉑敏感疾病的患者來說是這樣。對鉑類敏感的患者重新進行第二輪鉑類藥物治療的概念顯然簡單且有說服力，主要源自早期的非對照研究。唯一發表的含鉑三聯療法與單獨紫杉醇的隨機比較僅納入了 97 名患者，並且無法得出關於二線鉑類治療在總生存方面優於非鉑類治療的確切結論。根據兩項較新的大型 III 期試驗，科學界目前對鉑類敏感患者的鉑類聯合化療的黃金標準達成了共識。 最近，婦科癌癥小組 (GCIG) 的一項大型研究比較了紫杉醇加卡鉑與卡鉑加鹽酸阿黴素。該藥物已被批準用於治療復發性卵巢癌，對於鉑類耐藥患者來說是一個有價值的選擇。拓撲替康的治療指數可能透過每周給藥方案得到改善，目前正在研究中。
目前的數據最好與卡鉑聯合吉西他濱與卡鉑單藥治療的大型 GCIG 試驗進行比較。在該試驗中，無復發間隔超過 12 個月的患者（177 名中的 106 名；59.9%）被隨機分配接受吉西他濱-卡鉑聯合治療的比例符合此處研究的人群分布。 然而，與本試驗相比，接受紫杉烷類藥物預處理的患者較少（178 例中的 122 例；68.5%），從而形成了一個預後較好的組。中位無復發生存期（8.6 個月；95% CI，7.9 至 9.7 個月）與目前的估計相似。中位總生存期（在組間試驗中作為次要結果）計算為 18.0 個月（95% CI，16.2 至 20.2 個月）。相比之下，吉西他濱-卡鉑組 3/4 級血液學毒性的發生率高於本研究中研究的治療方案。
盡管兩項試驗之間的任何比較必須極其謹慎，但相似的發現強調需要進行一項隨機試驗，比較鉑類聯合用藥與拓撲替康單藥治療對鉑類敏感的患者。然而，鑒於廣泛接受的鉑類治療標準、當前醫生的普遍想法以及引人註目的靶向治療試驗，此類試驗的進展可能會相當緩慢。
總之，如果考慮拓撲替康治療復發性卵巢癌，單一療法仍然是標準治療方法。目前的大型試驗沒有提供證據表明托泊替康加依托泊苷或托泊替康加吉西他濱與單獨使用托泊替康相比可以改善臨床結果，但會增加毒性。
Nonplatinum topotecan combinations versus topotecan alone for recurrent ovarian cancer: results of a phase III study of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
