王新帥教授：新一代長效G-CSF最佳化CIN治療選擇，拓培非格司亭引領升白新時代

引言

嗜中性球減少癥（CIN）是骨髓抑制性化療較為嚴重的血液學毒性，嗜中性球減少性發熱（FN）是CIN主要的臨床並行癥，可影響化療療效，增加嚴重並行癥和死亡的發生風險¹。在【CSCO化療相關嗜中性球減少癥管理指南（2021年版）】中，顆粒球集落刺激因子（G-CSF）被推薦用於化療後CIN的預防和治療¹。拓培非格司亭作為新一代創新長效G-CSF，是「十一五」國家科技重大專項認證的治療用生物制品1.1類創新藥，半衰期更長，給藥劑量更低² ，為腫瘤化療患者提供更加安全可靠的選擇。

一年一度的歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO ASIA）是亞太地區腫瘤學領域權威的學術會議之一，2023年ESMO ASIA於12月1日至3日在新加坡召開，大量中國科研成果在此次會議上亮相，拓培非格司亭治療化療引起的CIN的III期臨床研究結果也於本次會上重磅公布。基於此，醫脈通誠邀 河南科技大學第一附屬醫院王新帥教授 接受采訪，就CIN防治現狀及拓培非格司亭在CIN患者中的套用發表真知灼見，剖析新一代長效G-CSF帶來的治療變化與未來發展前景。

CIN防治至關重要
預防性使用G-CSF帶來臨床獲益

化療在抗腫瘤治療中的基石地位難以撼動，但骨髓抑制的問題使相當比例的腫瘤患者在化療期間經歷CIN/FN的困擾¹。對此， 王新帥教授 指出，正確評估患者發生CIN的風險，早期辨識FN和感染並進行合理地預防和治療，對減少CIN相關並行癥、提高抗腫瘤治療整體療效、降低死亡風險等方面具有重要的意義¹ 。研究發現預防性使用G-CSF可降低腫瘤患者FN的發生率、CIN持續時間和嚴重程度，保證患者按期進行全劑量強度化療³ 。一項Meta分析結果顯示，預防性使用G-CSF的患者FN發生風險顯著降低（RR=0.54，P<0.001），化療的相對劑量強度明顯提高，且感染相關的死亡率和化療期間早期死亡率也顯著降低（P＜0.05）⁴ 。在此背景下，最新的國內外指南/共識均推薦G-CSF用於FN的一級與二級預防，以降低FN的發生風險¹ ^, ⁵ 。

短效重組人顆粒球集落刺激因子（rhG-CSF）多次註射和長效聚乙二醇化重組人顆粒球刺激因子（PEG-rhG-CSF）單次註射均可用於CIN的預防。但基於PEG-rhG-CSF的療效和便捷性，對於FN高發生風險的患者可優先使用PEG-rhG-CSF，有利於提高患者的依從性和用藥安全，保證化療方案足量足療程進行¹ 。此外，一項真實世界數據的經濟學分析結果顯示，與rhG-CSF相比，乳癌患者預防性使用PEG-rhG-CSF是一種更具成本效益的預防手段⁶ 。基於此， 王新帥教授 表示，長效PEG-rhG-CSF在CIN/FN的預防管理中似乎更具優勢。

Y型PEG結構
拓培非格司亭安全、高效、平穩升白

隨著新藥的不斷研發與臨床需求的改變，CIN的管理已逐步邁向「長效升白」的新時代。目前，國內上市的長效PEG-rhG-CSF分直鏈PEG和支鏈（Y型）PEG兩大類。其中，拓培非格司亭是目前唯一采用支鏈PEG修飾的1.1類創新藥，具有以下特點：

1. 拓培非格司亭半衰期更長且給藥劑量更低。拓培非格司亭采用Y型PEG修飾，較線型PEG分子量更大，達40kD，能更大程度地保留rhG-CSF的活性，半衰期達56.9~90小時，作用更持久。此外，給藥劑量更低，僅需其他PEG-rhG-CSF劑量的1/3就能維持整個治療周期的有效血藥濃度，預防CIN和FN的發生⁷。

2. 拓培非格司亭可高效平穩提升嗜中性球計數。II期研究發現⁸ ，拓培非格司亭給藥後患者的嗜中性球絕對計數第二峰值為6.9×10⁹ /L，相較傳統PEG-rhG-CSF第二峰更平緩，或可減少骨痛發生的風險，在降低脾腫大、脾破裂和間質性肺炎等不良反應的發生風險方面也具有一定優勢。

3. 拓培非格司亭的安全性、耐受性良好。III期研究結果顯示，拓培非格司亭註射給藥後，≥3級的與試驗藥物相關的不良事件（AE）發生率均低於5%⁹ 。

王新帥教授 表示，作為中國自主研發的新一代創新長效升白藥，拓培非格司亭在保證高效升白的同時，兼具更佳的安全性和用藥便捷等優勢，該藥物的出現為CIN的防治提供了新的選擇。

拓培非格司亭最佳化治療選擇
改善治療體驗

2023年6月，國家藥品監督管理局正式批準拓培非格司亭註射液上市，為國內長效升白領域註入新鮮血液。談及拓培非格司亭上市後為患者帶來的獲益， 王新帥教授 指出，相比目前國內已上市的長效PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭的藥物半衰期更長，給藥劑量更低，僅為其他已上市的PEG-rhG-CSF的1/3⁷，更具成本效益。其次，拓培非格司亭穩定性更高，清除率減慢，半衰期延長，作用更為持久，減少了給藥次數，提高了患者用藥依從性。對於傳統升白藥帶來的骨痛問題，拓培非格司亭也可降低骨髓過度動員的潛在風險，減輕患者的骨痛。更重要的是，作為中國自主研發的創新藥，拓培非格司亭藥物可及性高，能為更多中國患者帶來獲益。

王新帥教授 表示，拓培非格司亭的出現最佳化了CIN現有的治療格局，獲批用於臨床後，為患者提供了更加安全可靠的選項，同時改善其治療體驗，為腫瘤化療患者帶來福音！

循證護航
拓培非格司亭療效與安全並列

拓培非格司亭I期和II期研究均取得較好成績，研究顯示20-45μg/kg劑量的拓培非格司亭可預防CIN和FN，且患者對此劑量的耐受性良好。 王新帥教授 表示，在此背景下，他參與了對拓培非格司亭展開的更為深入的III期臨床研究，旨在透過與其他型別rhG-CSF進行比較，以評估拓培非格司亭在乳癌（BC）或非小細胞肺癌（NSCLC）患者中用於CIN和FN臨床治療的有效性和安全性。

王新帥教授 指出，在化療第1周期中，對於4級CIN的持續時間，拓培非格司亭2mg或33μg/kg單次給藥非劣效於rhG-CSF。與對照組相比，拓培非格司亭2mg組和33μg/kg組在NSCLC患者中的差異最小平方平均為-0.143（95%置信區間[CI]：-0.349，-0.064）和-0.059（95% CI：-0.264，-0.146）天；在BC患者中的差異最小平方平均為0.097（95% CI：-0.189，-0.383）和0.217（95% CI：-0.091，-0.524）天。

談及拓培非格司亭的用藥安全性， 王新帥教授 指出，整個研究期間，拓培非格司亭實驗組和對照組的AE發生率相似。與拓培非格司亭相關的AE的發生率、嚴重程度和型別與rhG-CSF和其他PEG-rhG-CSF相似。≥3級的與試驗藥物相關的AE發生率均低於5%，安全性良好（表1）。

表1 與試驗藥物相關的AE

王新帥教授 強調，在CIN的預防性治療中，每周期拓培非格司亭2mg或33μg/kg單次給藥的耐受性和有效性與rhG-CSF每日多次給藥和其他PEG-rhG-CSF單次給藥相同，且總體安全性、耐受性良好。為腫瘤放化療相關CIN患者提供更加高效、高價效比的選擇。

最後，在談及對CIN治療領域未來的期待和展望時， 王新帥教授 表示：希望拓培非格司亭能早日進入國家醫保目錄，使更多患者獲得合理的經濟支持，享受到這一創新藥物帶來的臨床獲益。此外，鼓勵更多的研發機構和制藥企業投入到創新藥物的研發中，推動民族醫藥行業的進步和發展，讓更多的創新藥可及可觸，為更多腫瘤患者帶來希望。

王新帥 教授

參考文獻（向上滑動檢視）：

1. 秦叔逵,馬軍.中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關嗜中性球減少癥規範化管理指南（2021）[J].臨床腫瘤學雜誌,2021,26(07):638-648.

2. 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會,中國抗癌協會腫瘤支持治療專業委員會,馮繼鋒,石遠凱,沈波.腫瘤化療導致的嗜中性球減少診治中國專家共識(2023版)[J].中華腫瘤雜誌,2023,45(7):575-583.吳浦嫄,任偉,劉寶瑞.食管鱗狀細胞癌免疫治療的研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜誌,2020,27(09):1043-1049.

3. Weycker D, Bensink M, Lonshteyn A, et al. Use of colony-stimulating factor primary prophylaxis and incidence of febrile neutropenia from 2010 to 2016: a longitudinal assessment. Curr Med Res Opin. 2019 Jun;35(6):1073-1080.

4. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3158-67.

5. 2023 NCCN臨床實踐指南：造血生長因子.

6. Zhao J, Qiao G, Liang Y, et al. Cost-Effectiveness Analysis of PEG-rhG-CSF as Primary Prophylaxis to Chemotherapy-Induced Neutropenia in Women With Breast Cancer in China: Results Based on Real-World Data. Front Pharmacol. 2022 Feb 3;12:754366.

7. 拓培非格司亭註射液說明書.

8. 拓培非格司亭Ⅱ期研究報告.

9. Data on file

撰寫：Isa

審校：Vera

排版：Babel

執行：Squid

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