CAR-T細胞療法是治療多發性骨髓瘤（MM）的有效療法，但治療後可能會發生細胞因子釋放症候群（CRS），免疫效應細胞相關神經毒性症候群（ICANS）和長期血細胞減少等。了解與這些並行癥相關的因素可以幫助臨床更好地評估患者是否適合接受CAR-T細胞治療。
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研究者評估了炎癥生物標誌物的基線值是否與CAR-T細胞治療的預後相關。
研究方法
研究者回顧性分析了2017-2023年在美國西奈山醫院或臨床試驗中接受CAR-T細胞治療的MM患者。收集了研究者認為能反映患者基線炎癥狀態的實驗室參數數據，包括C反應蛋白（CRP）、鐵蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、淋巴細胞絕對計數（ALC）和嗜中性球絕對計數（ANC）。關註的結局包括CRS和ICANS的發生和最高級別、遲發性神經毒性的發生、輸註後30日內鐵蛋白峰值≥5000、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
研究結果
共納入101例接受CAR-T細胞治療的患者，其中45例接受ciltacabtagene autoleucel治療，37例接受idecabtagene vicleucel治療，19例接受其他正在進行臨床試驗的產品治療。中位年齡為63（37-82）歲，中位基線骨髓漿細胞百分比為5%（0%-95%），中位隨訪時間為11.9個月。患者中位CRP（IQR）為4.0mg/L（1.8, 11.8），鐵蛋白為174ng/mL（68, 364），D-二聚體為0.6mcg/L（0.4, 1.2），纖維蛋白原為397.0mg/dL（334.0, 477.5），ALC為0.8（0.5, 1.1）x10 3 /µL，ANC為2.7（1.9, 3.6）x10 3 /µL。CRS發生率為88.2%（3.9%≥3級），ICANS發生率為15.7%（所有級別<3），遲發性神經毒性發生率為5.9%（所有級別<3）。
即使在對協變量進行校正後，基線纖維蛋白原和鐵蛋白高仍與較差的OS顯著相關（p值分別為0.031和0.010），纖維蛋白原每增加143mg/dL，死亡風險增加83.7%；鐵蛋白每增加500ng/mL，死亡風險增加27.5%。基線CRP較高的患者具有OS較短的趨勢（CRP每增加20mg/L，死亡風險增加30.2%，p=0.055）。基線CRP、D-二聚體、纖維蛋白原、鐵蛋白、ALC和ANC與PFS無關。
較高的基線ALC與ICANS發生風險增加相關（ALC每增加0.5x10 3 /µL，ICANS發生風險增加110.2%，多變量分析p=0.019），並與ICANS分級增加相關（多變量分析p=0.023）。評估的生物標誌物均與鐵蛋白峰值≥5000（基線鐵蛋白除外）、CRS發生、CRS最大級別或遲發性神經毒性無關。
研究結論
盡管CAR-T細胞療法是多發性骨髓瘤患者的高效治療選擇，但患者的結局可能存在很大差異。在接受CAR-T細胞療法的患者中，研究者常規評估了纖維蛋白原和鐵蛋白等血清學生物標誌物，這些標誌物可作為結局的預測指標。基線時較高的纖維蛋白原和鐵蛋白值與CAR-T細胞治療後較差的OS相關，即使在針對腫瘤負荷進行控制後也是如此。較高的基線ALC還與較高的ICANS發生風險和較高的ICANS分級相關。基線纖維蛋白原、鐵蛋白和ALC可納入多發性骨髓瘤患者CAR-T細胞治療風險的評估。
2
研究者探索可能與復發/難治MM（RRMM）患者CAR-T細胞治療後血細胞減少相關的潛在生物標誌物。
研究方法
在以下時間點前瞻性收集了接受idecabtagen-vicleucel（ide-cel）治療RRMM患者的外周血：淋巴細胞清除化療（LDC）之前（基線），ide-cel治療後第4、7、14和28日，以及之後每月1次。血細胞減少根據CTCAE v5.0進行判定。
研究結果
研究納入了從35例RRMM患者中在不同時間點采集的222份外周血樣本，患者的中位治療線數為5（範圍：2-10）。所有患者均為三級暴露，分別有34例（97%）和9例（26%）患者接受了ASCT和Allo-HSCT。
首先，研究者分析了基線參數與ide-cel治療後≥3級血細胞減少持續時間之間的關系（n=35）。值得註意的是，接受Allo-HSCT或>4線治療的患者沒有比其他患者出現更持久的血細胞減少。研究者發現基線血紅蛋白水平與≥3級貧血的持續時間相關（r=-0.55, P<0.001）。同樣，基線血小板計數低表明≥3級血小板減少持續時間長（r=-0.48, P=0.003）。此外，基線鐵蛋白水平高與≥3級貧血（r=0.52, P<0.001）和血小板減少（r=0.51, P=0.002）持續時間長相關。ide-cel治療後的最高鐵蛋白水平是長期≥3級貧血（r=0.73, P<0.001）和血小板減少（r=0.71, P<0.001）的指標。有趣的是，≥3級淋巴細胞減少的持續時間與基線CD4+ T細胞頻率（r=0.41, P=0.02）、CD8+ T細胞頻率（r=-0.38, P=0.04）和CD4+/CD8+比值（r=0.4, P=0.03）顯著相關。與其他患者相比，β2微球蛋白水平為>3.5mg/l的患者≥3級貧血（中位數：9d vs 0d, P=0.007）和嗜中性球減少（中位數:43d vs 12d, P=0.02）持續時間更長，提示高腫瘤負荷可能是ide-cel治療後血細胞減少持續時間延長的危險因素。
其次，研究者將187份外周血樣本分為兩組：短期（d60）和長期（≥d60）血細胞減少，以解釋與LDC相關的直接毒性作用。在兩組中，高鐵蛋白水平與低血紅蛋白水平（<d60: r=-0.45, P<0.001，≥d60: r=-0.62, P<0.001）和低血小板計數（<d60: r=-0.58, P<0.001，≥d60: r=-0.81, P<0.001）相關。在長期血細胞減少（≥d60）患者中，淋巴細胞計數與T細胞計數呈正相關（r=0.7, P<0.001），提示長期淋巴細胞減少主要歸因於ide-cel治療後T細胞計數減少。在≥d60組中，naïve CD4+ T細胞（CD3+CD4+CD62L+CD45RA+）頻率與嗜中性球計數（r=0.58, P<0.001）、血紅蛋白水平（r=0.37, P=0.03）和白血球計數（r=0.5, P=0.002）呈正相關，提示naïve CD4+ T細胞減少導致的免疫重建延遲可能是ide-cel術後長期血細胞減少的原因。此外，在≥d60組中，淋巴細胞計數與CAR+CD4+（r=-0.58, P<0.001）、CAR+CD8+（r=0.58, P<0.001）、CAR-CD4+（r=-0.72, P<0.001）、CAR-CD8+（r=0.75, P<0.001）T細胞頻數以及CAR+CD8+/CAR+CD4+（r=-0.6, P<0.001）和CAR-CD8+/CAR-CD4+（r=-0.75, P<0.001）比值相關。
研究結論
高腫瘤負荷、原有血細胞減少和高鐵蛋白水平與ide-cel治療後長期血細胞減少相關。以naïve CD4+ T細胞計數減少為特征的延遲免疫重建表明ide-cel治療後出現了長期血細胞減少。CD4+/CD8+比值高的患者有長期淋巴細胞減少（伴T細胞計數減少）的風險，這可能是感染性並行癥的一個危險因素，也是後續T細胞免疫治療的一個問題。
參考來源：
1.Darren Denjay Pan, et al. Inflammatory Biomarkers and Outcomes in Multiple Myeloma Patients after CAR T-Cell Therapy. 2023 ASH. Abstract #92.
2.Xiang Zhou, et al. Prolonged Cytopenia Following CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Prospective Comprehensive Biomarker Study. 2023 ASH. Abstract #95.
編輯：Quinta
排版：Quinta
執行：Cherry
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