剛剛！FDA批準諾華FIC補體藥物Iptacopan用於治療PNH

2023-12-07健康

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2023年12月6日，諾華（「Novartis」）宣布，美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準 Fabhalta (iptacopan) 作為第一個口服單一療法，用於治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿 (PNH) 。

FDA 的批準是 基於 III 期 APPLY-PNH 試驗 ，該試驗針對是先前接受過抗 C5 治療但仍患有貧血（血紅蛋白 < 10 g/dL）的患者，這些患者轉而使用 Fabhalta；試驗證明在不輸註 RBC 的情況下，該藥物在改善血紅蛋白方面具有優越性。

關於 APPLY-PNH

APPLY-PNH 是一項 III 期、隨機、多中心、活性對照、開放標簽試驗，旨在評估每日兩次口服 iptacopan 治療 PNH 的療效和安全性。

主要終點：

1、第24周，接受Iptacopan治療後血紅蛋白水平較基線升高≥ 2 g/dl的患者比例顯著高於接受C5標準治療的對照組（P < 0.0001），且無需繼續輸血治療（RBCT）。

2、第24周，接受Iptacopan治療後血紅蛋白水平持續≥ 12 g/dl的患者比例顯著高於接受標準治療的對照組（P < 0.0001），且無需繼續RBCT。

次要終點：

1、第24周，Iptacopan治療組中無需RBCT的患者比例為60/62，而標準治療組中的患者比例為14/35。

2、第24周，Iptacopan單藥治療在血紅蛋白水平較基線的變化、FACIT-疲勞評分、網織紅血球計數（ARC）、臨床突破性溶血（BTH）發生率等方面也表現有統計學差異。

在安全性上，無死亡病例，無嚴重莢膜細菌感染。

關於Iptacopan

Iptacopan是一款 首創（first-in- class）、口服、強效、選擇性、小分子、可逆性補體因子B（FB）抑制劑 。FB是補體系統替代途徑的關鍵絲胺酸蛋白酶，iptacopan透過作用於補體系統C5末端通路的上遊，阻斷溶血性 PNH 成人的血管內溶血(IVH)和血管外溶血（EVH）；它可能在治療多種替代通路功能異常導致的疾病同時，不影響其它補體通路介導的對微生物入侵的免疫反應，降低患者受到感染的風險。

此前，iptacopan獲FDA和EMA突破性療法認定，用於治療PNH和C3腎小球病（C3G）；同時，該藥物獲得FDA罕見兒科疾病認定，治療C3G。除此以外，該藥物分別於2022年3月和2023年3月，獲國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)突破性治療藥物認定，用於C3G和PNH。

關於補體因子B

補體系統是先天免疫系統的一部份，補體由經典通路、替代通路和凝集素通路三種途徑之一啟用，產生一系列蛋白水解裂解，以增強免疫反應或形成膜攻擊復合體(MAC)。C1處於經典通路的上遊，C3屬於三條通路的匯集點，而C5則位於通路末端。在正常情況下，血管內溶血由CD59阻斷，CD59能阻止補體反應的最後一步，即阻止在靶細胞上形成孔的MAC。倘若患者紅血球缺乏，將CD59連線至其表面的GPI錨而導致血管內溶血；靶向末端補體C5能阻止MAC復合物的形成，阻斷血管內溶血。

補體因子B是一種絲胺酸蛋白酶，是調節補體旁路途徑級聯反應的必需蛋白，在此過程中，補體因子B 被補體因子D分解為兩個亞基 Ba 和 Bb。Bb 與C3b 一起形成了替代途徑的 C3 轉化酶 C3bBb，然後形成C5 轉化酶（C3bBbC3b），最終形成膜攻擊復合物。

據不完全統計，目前針對補體因子B開發的在研藥物約17余種，研究型別涵蓋小分子抑制劑、單抗、反義療法、RNAi等。

關於PNH

PNH是一種由於體細胞Xp22.1上PIG—A基因突變導致的獲得性造血幹細胞複制性疾病。其發病機制包括造血幹細胞 PIG—A基因突變，使部份或完全血細胞膜糖化磷脂酰肌醇(GPI)錨合成障礙，造成血細胞表面 GPI錨連蛋白缺失，細胞滅活補體等能力減弱，從而引起細胞容易被破壞，發生溶血等。臨床主要表現為不同程度的發作性血管內溶血、陣發性血紅蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和靜脈血栓形成。

據統計， 發病率約百萬分之一到二，亞洲人群發病率高於歐美。 PNH可在任何年齡發生，常見於30-40歲人群除了骨髓移植，PNH尚無其他有效治愈手段，控制溶血發作是臨床上治療該病的主要手段，主要治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、補體通路抑制劑等，其中抗補體C5藥物是其當前標準療法。

目前，全球獲批治療PNH的補體C5抑制劑藥物僅有Soliris (eculizumab)、和Ultomiris (ravulizumab)，這兩款藥物均由阿斯利康開發，透過靜脈註射給藥。

Soliris： 是全球批準的首款補體C5抑制，除獲批治療PNH，還被批準用於治療非典型aHUS，抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的重癥肌無力（MG）以及抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性且伴有復發病程的視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD），每周或每2周給藥一次。2022年總收入高達37.62 億美元。

Ultomiris： 是Soliris升級版產品，目前已被批準用於治療PNH、aHUS（成人和≥1個月兒科患者）和全身型重癥肌無力（gMG）。2022年總收入高達19.65億美元。