桑椹為桑科植物桑 Morus alba L.的幹燥果穗，又名桑實、葚、烏椹等，始載於【新修本草】，且在【滇南本草】【本草綱目】等典籍中廣泛記載[1-2]。桑椹性甘、酸，寒，歸心、肝、腎經，具有滋陰補血、生津潤燥等功效，主要用於肝腎陰虛、眩暈耳鳴、心悸失眠、須發早白、津傷口渴、內熱消渴及腸燥便秘[1]。桑椹是多種經典方劑的重要組成藥物，其在現代成方制劑中亦見廣泛套用，【中國藥典】2020年版收載14個包含桑椹的成方制劑，包括首烏丸、補腎益精丸、滋補生發片等。
作為藥食兩用中藥材，桑椹近年來被廣泛用於多種化妝品及功能保健產品的開發，體現了較高的藥用和經濟價值。桑椹所含化學成分豐富，包括黃酮類、酚酸類、多醣類、生物堿類、苯丙素類、苯並呋喃類、萜類及甾醇類等。現代藥理研究已證實桑椹萃取物或所含主要成分具有降血糖、調血脂、保肝及神經保護等諸多生物活性。本文系統總結了近年來桑椹化學成分與藥理作用的研究進展，為桑椹在相關大健康產品和藥物開發等提供理論依據。
1 化學成分
桑椹化學成分豐富，目前從桑椹中分離鑒定出的化合物主要為多酚類（黃酮類與酚酸類）、多醣類、生物堿類、苯丙素類、苯並呋喃類、萜類、甾醇類及脂肪酸等。
1.1 多酚類
桑椹中多酚類成分按照結構特征可分為黃酮與酚酸，具有抗氧化、保護血管、促進腸胃消化、調血脂、增強免疫等藥理作用，是桑椹的主要活性成分型別。
1.1.1 黃酮類
天然黃酮類化合物多以苷類形式存在，並且由於糖的種類、數量、連結位置及連結方式不同可以組成多種黃酮苷。桑椹中的黃酮類成分作為其主要藥效物質，以黃酮及黃酮醇類、二氫黃酮、二氫黃酮醇及花色苷為主，相關化合物資訊見表1和圖1。
1.1.2 酚酸類
酚酸是一類含酚環的酸，桑椹中含有多種酚酸化合物，主要以羥基肉桂酸和苯甲酸衍生物為代表，部份酚酸類成分還會與葡萄糖、蕓香糖等糖苷取代基形成衍生物，見表2和圖2。
1.2 生物堿類
生物堿是一類含氮有機物，通常具有良好的抗菌、調血脂與調節血糖的作用。桑椹中的含氮化合物主要為吡咯生物堿和多羥基生物堿，且多羥基生物堿是桑椹的主要降糖活性成分型別之一[3]，見表3和圖3。
1.3 苯丙素類
苯丙素類化合物一般分為苯丙酸類、香豆素類和木脂素類。桑椹中含有較多苯丙酸類（ 131 ～ 141 、 143 ～ 145 、 150 ～ 152 ）和香豆素類（ 142 、 146 ～ 149 、 153 ），其中香豆素的母核結構為苯駢α-吡喃酮，見表4和圖4。
1.4 苯並呋喃類
天然苯並呋喃類化合物具有較強的抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗病毒等生物活性。桑椹有多種苯並呋喃類成分及其衍生物[3]，包括3-醛基苯並呋喃及5-羥甲基糠醛等，見表5和圖5。
1.5 多醣類
多糖是桑椹的主要活性成分之一，多為吡喃型多糖[17]，具有較好的免疫調節與調血脂的藥理活性，目前大多研究透過傅立葉變換紅外光譜、高效液相色譜和甲基化分析研究其理化性質和結構特征。Wei等[22]在分離出桑椹多糖後，透過化學表征分析得出其主鏈為β- D -(1→3)-Manp，支鏈為β- D -(1→6-Galp-β- D -1)-Manp、β- D -(1→3-Galp-β- D -1)-Manp和β- D -(1→4-Glcp-β- D -1)-Manp；其中Manp是末端殘基，與主鏈相連，各鏈透過β-吡喃烷鍵相連。
1.6 其他
除上述主要成分外，桑椹中還含有甾醇類化合物（ 166 ～ 170 ）與萜類化合物（ 171 ～ 183 ），見表6。此外，桑椹中含有包括胺基酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸在內的近30種脂肪酸及其衍生物[24]、多種礦物質及微量元素等[25]。
2 藥理作用
國內外研究者采用體內外藥理學模型開展了桑椹萃取物及其組分或成分的生物活性研究，證實了其在調血脂、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、保肝、抗氧化、抗衰老、神經保護、免疫調節、抗炎、抗腫瘤、骨保護及抗便秘等方面的藥理作用。其中，酚酸、黃酮及多糖為桑椹發揮活性的主要功能成分。
2.1 調血脂
在體內實驗中，桑椹乙醇萃取物可顯著減少高脂飲食誘導的肥胖小鼠血清中總膽固醇與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量，並緩解模型小鼠血糖升高及胰島素抵抗，其作用機制可能與上調肝臟中脂聯素受體2和胰島素誘導基因1、抑制甘油激酶和脂肪酸去飽和酶2的基因表現有關[26]。
柳麗萍等[27]研究發現桑椹醇提物能夠降低高脂飲食誘導的高血脂小鼠血清中的總膽固醇、LDL-C及脂質過氧化產物丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽和過氧化氫酶（CAT）水平，16S rRNA測序表明其增加模型鼠腸道中產丁酸菌 Clostridium _XIVb的相對豐度。在體外實驗中，桑椹萃取物可以降低小鼠胚胎成纖維3T3-L1脂肪細胞中三酸甘油酯含量，降低甘油-3-磷酸去氫酶活性，提高腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，抑制脂肪細胞的增殖與分化[28]。以上研究采用經典動物模型證實了桑椹調血脂的藥理作用，表明其機制可能與抑制脂肪細胞增殖分化、改善脂質代謝、抗氧化及調節腸道菌群等有關。
2.2 抗糖尿病
大量研究表明桑椹多種萃取物可以有效降低血糖，改善糖尿病及其並行癥。桑椹醋酸乙酯萃取物可顯著緩解四氧嘧啶誘導的小鼠體品質減輕和飲食飲水量增加，並顯著降低血糖值，緩解高血糖引起的肝腎功能損傷，增加腦組織CA1和CA3區域神經元細胞數目，分子生物學實驗分析進一步證實其可能透過調控腦組織磷酸化環磷酸腺苷反應元件結合蛋白/腦源性神經營養因子（BDNF）通路改善糖尿病小鼠學習和認知功能[29]。
此外，多項研究基於鏈脲佐菌素聯合高糖高脂飼料誘導的2型糖尿病模型動物證實了桑椹多種萃取物及組分的藥效作用。其中，桑椹多糖可以改善糖尿病小鼠的血糖升高、胰島素抵抗及脂質代謝紊亂，並可顯著降低血清和結腸組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白血球介素-1β（IL-1β）及IL-6水平，其恢復腸道穩態的作用機制可能與啟用Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子-κB（NF-κB）通路，升高益生菌 Allobaculum 及 Bifidobacterium 的相對豐度有關[30]。該項研究為桑椹多糖作為腸道穩態調節劑用於改善糖尿病及並行癥提供了理論依據。桑椹醋酸乙酯萃取物對2型糖尿病小鼠胰島素抵抗、肝脂肪變性、胰腺損傷和脂肪細胞肥大均有顯著的改善作用，其機制可能與AMPK/葡萄糖轉運蛋白4通路及AMPK/乙酰輔酶A-羧化酶通路有關[31]。
2.3 抗動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要誘因和病理基礎之一，以膽固醇、脂肪及其他物質在動脈內、外壁形成斑塊為基本特征，該過程涉及血管內皮細胞、單核巨噬細胞和血管平滑肌細胞等多種細胞參與[32-33]。研究發現，桑椹水萃取物可呈劑量相關性抑制高膽固醇飲食誘發的兔動脈血管內膜增生，並降低血管平滑肌細胞中平滑肌肌動蛋白及基質金屬蛋白酶2的表達[34]。基於此發現，該研究進一步在體外實驗中發現了桑椹水提物可抑制大鼠A7r5胸主動脈平滑肌細胞遷移，並證實其作用機制可能與抑制整合素-β3/黏著斑激酶復合物及下調糖原合成酶激酶-3β/NF-κB訊號通路有關。
2.4 保肝
已有諸多研究采用多種動物模型證實了桑椹的保肝作用，包括抗肝損傷、抗肝纖維化及肝癌等。桑椹水提物可有效降低高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝模型大鼠血清中丙胺酸胺基轉移酶（ALT）、天門冬胺酸胺基轉移酶（AST）、三酸甘油酯、總膽固醇及LDL-C含量，提高高密度脂蛋白膽固醇水平，組織病理學染色分析表明其可以改善肝細胞腫大及脂肪沈積[35]。
桑椹水提物可改善四氯化碳誘導的小鼠血清中AST與ALT水平異常，降低肝臟炎癥反應和氧化應激，同時證明其可透過調節長鏈酰基輔酶A合酶4、溶質載體家族成員SLC7A11及谷胱甘肽過氧化酶4抑制肝組織鐵死亡進而緩解纖維化行程[36]。此外，桑椹水提物對二甲基亞硝胺誘導的肝癌大鼠具有改善作用，體外實驗發現其可抑制人肝癌HepG2和Hep3B細胞增殖，促進HepG2細胞雕亡，並透過抑制蛋白激酶B（Akt）和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白磷酸化導致Hep3B細胞自噬[37]。
2.5 抗氧化
桑椹總黃酮在2,2-二苯基-1-三硝基苯肼清除活性、還原力和Fe2+螯合能力實驗中表現出良好的抗氧化活性，且桑椹總黃酮100 μg/mL對FeSO4-維生素C誘導的小鼠肝臟、肝粒線體和肝微粒體中丙二醛生成的抑制率分別為45.51%、39.36%和42.78%，並能以劑量和時間相關性方式顯著抑制由pO2誘導的小鼠體內紅血球溶血作用，證明其在體內和體外均具有較強的抗氧化活性[38]。桑椹萃取物與葉黃素發揮協同作用，聯合幹預可顯著提高視網膜光損傷小鼠血漿中CAT與總抗氧化能力（T-AOC），減少丙二醛含量，顯示出較好的抗氧化作用[39]。
2.6 抗衰老
劉富饒等[40]透過ip D -半乳糖制備衰老小鼠模型，采用桑椹中性多糖幹預後發現其可提高模型小鼠血清和肝組織SOD、CAT、T-AOC酶活性，減少丙二醛水平，提示其可能透過抗氧化途徑緩解衰老。曾智康等[41]以秀麗隱桿線蟲為載體研究桑椹果粉乙醇萃取物的抗衰老能力，發現其可顯著提高線蟲最長壽命、運動能力、抗熱應激能力、吞咽能力，促進體內SOD和CAT活力提升，並能夠上調抗氧化基因 sir-2.1 、 skn-1 及胰島素基因 daf-16 表達水平，下調胰島素基因 daf-2 表達水平，提高壽命和抗壓力、熱沖擊效能的關鍵調節基因 hsp-16.2 、 hsf-1 表達水平以抗衰老。目前，桑椹抗衰老的作用機制研究主要停留在經典抗氧化途徑上，未來應結合適宜的評價模型開展多層次的整合機制探索。
2.7 神經保護
桑椹甲醇萃取物及其醋酸乙酯部位可顯著逆轉鏈脲佐菌素誘導的小鼠腦組織中乙酰膽堿酯酶活力升高，並改善谷胱甘肽、SOD和髓過氧化物酶水平，減少神經元排列紊亂及空泡化，從而改善小鼠認知障礙[42]。此外，Chen等[43]采用鉛誘導的學習記憶缺陷小鼠模型觀察桑椹萃取物的藥效作用，Morris水迷宮測試結果發現富集花青素的桑椹萃取物可顯著降低模型小鼠逃逸潛伏期，並顯著降低腦組織中鉛含量。桑椹醋酸乙酯部位可緩解谷胱甘肽誘導的海馬神經元HT22細胞存活率降低和胞內活性氧水平升高，抑制細胞雕亡和粒線體紊亂，並進一步證實其對莨菪堿誘導的小鼠記憶功能缺陷具有改善作用，綜合體內外研究結果推斷其可能透過啟用酪胺酸激酶受體B/Akt通路上調BDNF和抗氧化酶的表達發揮神經保護作用[44]。
為探究桑椹對艾爾茨海默病神經損傷的改善作用，Kim等[45]以澱粉樣蛋白-β誘導大鼠海馬體神經元損傷為體外模型證實了桑椹醇提物的保護作用，並行現其能夠增加細胞中Akt和糖原合成酶激酶-3β的磷酸化，並減少tau蛋白磷酸化，緩解細胞雕亡。同時，桑椹醇提物可顯著改善側腦室註射澱粉樣蛋白-β誘導的艾爾茨海默病小鼠的認知功能，增加海馬區CA1和CA3神經元數量，其機制主要與抑制粒線體介導的雕亡途徑有關。
2.8 調節免疫
透過體外實驗研究，Wang等[46]發現桑椹多糖50～400 μg/mL可顯著增強小鼠腹腔巨噬細胞對中性紅的吞噬能力，促進一氧化氮、TNF-α和細胞內活性氧產生。桑椹多糖組分對環磷醯胺誘導的小鼠胸腺和脾臟指數下降具有明顯改善作用，並顯著提高脾淋巴細胞轉化功能、抗體分泌細胞功能及血清溶血素水平[47]。目前，關於桑椹的免疫調節功能已在體內外實驗中廣泛證實，其活性物質基礎主要為多糖組分，而桑椹中的酚酸及黃酮組分的免疫調節作用鮮見研究。
2.9 抗炎
在體外實驗中，蘇長英等[48]研究發現桑椹萃取物對脂多糖誘導的心肌細胞炎癥有良好的改善效果，不同濃度的桑椹提取液處理的心肌細胞中TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌水平降低，細胞雕亡率顯著降低，B淋巴細胞瘤-2（ Bcl-2 ）基因表現水平顯著升高，鈣結合蛋白S100B表達水平均顯著降低，且呈劑量相關性。
桑椹多酚10～50 μg/mL可有效抑制脂多糖誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病RAW264.7細胞一氧化氮釋放量及促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α生成量增加，顯示出良好的抗炎活性，其機制可能與調節絲裂原活化蛋白激酶訊號通路及NF-κB訊號通路有關[49]。桑椹萃取物可使葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎小鼠疾病活動指數降低，顯著改善體品質減輕、糞便不成型及便血等情況，防止結腸縮短，減輕結腸組織損傷和炎癥反應及氧化應激，恢復腸緊密連線蛋白的表達，改善腸道菌群紊亂[50]。此外，桑椹萃取物還可透過調節多種炎癥因子表達，改善皮膚屏障功能，緩解特應性皮炎[51]。
2.10 抗腫瘤
桑椹萃取物及多種成分可透過誘導雕亡、改變細胞周期、誘導自噬及抗腫瘤細胞轉移等途徑抑制腫瘤發生發展，包括乳癌、結腸癌、宮頸癌、肝癌及甲狀腺癌等。桑椹萃取物中的矢車菊素-3-葡糖苷能夠誘導人乳癌MDA-MB-231細胞雕亡，且呈劑量相關性，其機制可能與調節Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白/剪下型半胱胺酸天門冬胺酸蛋白酶-3訊號通路有關[52]。
Yu等[53]發現從桑椹中分離得到的若幹吲哚乙酸衍生物、黃酮苷和苯乙醇苷成分對人宮頸癌HeLa細胞均表現出較強的細胞毒性作用，提示桑椹透過多成分協同抑制宮頸癌的潛在作用。桑椹花青素組分能夠以劑量和時間相關性誘導人腦星形膠質細胞瘤SW1763細胞和人甲狀腺癌HTh-7細胞雕亡和自噬介導的細胞死亡，從而發揮抗甲狀腺腫瘤作用[54]。在二乙基亞硝胺聯合2-乙酰胺基芴誘導的大鼠肝癌前病變模型中，桑椹中矢車菊素-3-葡糖苷可透過調節hsa_circ_0001345/miRNA106b/自噬相關16樣蛋白1軸，促進癌細胞空泡化，阻遏肝癌細胞生長及並促進雕亡[55]。
2.11 調節便秘
桑椹粉可以顯著增加地芬諾酯誘導的便秘小鼠的糞便含水量，縮短首次排便時間，提高胃腸轉運率，降低水通道蛋白基因的表達，減少血清中抑制性神經傳導物質（一氧化氮和血管活性腸肽），提高乙酰膽堿及胃動素等興奮性神經傳導物質，增加糞便中 Lactobacillus 和 Bifidobacterium 的豐度，降低 Helicobacter 和 Prevotellaceae 的豐度，進而發揮抗便秘作用[56]。此外，付山等[57]同樣證實了桑椹萃取物對復方地芬諾酯誘導的便秘模型小鼠小腸中酚紅推進效果較好，且呈劑量相關性，並結合成分分析認為其物質基礎可能為黃酮類成分。
2.12 其他
桑椹萃取物還具有骨保護、保護腎臟、抗驚厥、抗焦慮等藥理活性。桑椹水提物可以提高去勢大鼠血清中成骨因子骨鈣素含量和堿性磷酸酶活性，顯著提高成骨相關基因相關轉錄因子的表達量，顯著降低血清中破骨因子I型膠原C末端肽含量，調節成骨細胞分化和破骨細胞增殖，改善骨微結構損傷，提高骨密度與相對骨體積，改善骨質疏松[58]。
Wei等[59]研究發現桑椹水提物可降低四氯化碳誘導的腎損傷模型小鼠的腎臟指數，組織病理學分析顯示其能夠降低近曲小管和遠曲小管間的纖維化病變，分子生物學分析表明其透過調控核因子E2相關因子2訊號通路改善腎組織鐵死亡，並同時重塑腸道微生物結構，表明其抗腎損傷的多靶點作用特點。亦有研究發現桑椹80%乙醇粗提物可以降低壬基酚誘導大鼠下視丘5-羥色胺、多巴胺、去甲基腎上腺素水平，進而緩解其焦慮行為[60]。
3 結語與展望
桑椹作為常見的藥食同源中藥之一，多樣的生物活性和良好的安全性使其基礎研究與產品開發日益增多[61-62]。近年來，國內外研究者對桑椹所含化學成分開展了系統的分離和表征研究，較為全面的揭示了其含有的成分型別和結構特征，為桑椹藥效成分的發現與品質控制研究提供了基礎。桑椹的藥理學研究主要集中於糖脂代謝相關疾病、抗炎、抗衰老及神經保護等方面，相關研究結果闡釋了桑椹作為補益中藥的多種傳統功效。然而，多數藥效研究仍然主要關註於桑椹粗提物或多酚類成分，其中含有的多種生物堿及苯丙素類等單體成分的活性研究相對不足。
多糖作為桑椹發揮降血糖及免疫調節等作用的物質基礎，但目前對於其化學結構的表征及構效關系分析尚不全面。此外，未來仍需借助不同疾病動物或細胞模型，開展桑椹及其成分的新活性和新機制發現，以深入挖掘該藥材的藥用和保健價值，為其臨床的合理套用和大健康產品創制提供參考依據。
來 源：韓非若，李 婷，阿力亞麥麥提敏，張仲瑞，艾柯代艾地汗，徐 偉，龔普陽．桑椹化學成分與藥理作用研究進展 [J]. 中草藥, 2024, 55(15): 5274-5285.
