导读
慢性肾脏病（CKD）患者的临床表现复杂，常常需要服用多种药物，并且有可能服用不适当的药物。这些药物可能引起不良反应（ADR），可能较轻也可能非常严重，包括残疾甚至死亡。年龄较大和多重用药在CKD患者中较为常见，这也增加了CKD患者发生ADR的风险。此外，CKD患者的内环境可以改变许多药物的药效学和药代动力学，进而使患者发生ADR的风险进一步提高。然而，目前尚未有大规模研究证实CKD患者易发生的ADR有哪些，以及避免的相关方法。
2023年11月9日，AJKD公布了一项来自法国的研究，该研究明确了CKD患者易发生的ARD，以及探讨了ADR的发生原因以及避免的方法。
重点信息
①32%的CKD患者发生过至少1次ADR；
②最常见的严重ADR为肾脏和泌尿系统ADR以及出血ADR；
③超过27%的严重ADR是可预防或具有潜在的预防性；
④导致ADR的常见原因包括存在禁忌症用药，相对于患者肾功能，给予了过高的药物剂量以及用药错误（如自行用药）。
研究设计
Methods
CKD-REIN是一项全国性（法国）的前瞻性队列研究，旨在明确CKD患者的ADR发生风险。入组标准为中度或晚期CKD患者，定义为估算肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡，未接受肾脏替代治疗（包括肾移植、透析）。
本研究的研究终点为ADR，参照世界卫生组织（WHO）的定义。死亡、危及生命、住院、残疾或永久性损害的事件发生时，被认为是严重的ADR，其他的情况被认为是轻度ADR。研究人员使用Bégaud方法评估ADR与药物之间的因果关系。
此外，研究还探寻了严重ADR的短期预后和可预防性，以及肾功能与严重ADR发生之间的关系。
研究结果
Results
总计纳入了3033例患者，其中65%为男性，平均年龄为69（IQR：60~76）岁。其中1367例患者的eGFR＜30ml/min/1.73㎡，1127例患者的eGFR在30~45 ml/min/1.73㎡之间，539例患者的eGFR≥45 ml/min/1.73㎡。平均而言，每位患者接受8种（5~10）处方药的治疗，81%和25%的患者为多重用药（每日用药种类≥5）和超多重用药（每日用药种类≥10）。合并症方面，高血压（91%）、糖尿病（43%）和心血管疾病（53%）非常常见。
中位随访4.7年（IQR：3.0~5.1），973例（32%）患者报告了1672例ADR，360例（12%）患者报告的488例ADR被归为严重ADR。
在轻度ADR（n = 1194）中，胃肠道系统ADR（n = 225）最为常见，其次为肾脏和泌尿系统ADR（n = 140）、再次为肌肉、骨骼和结缔组织系统ADR（n = 134）。与eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者相比，eGFR≥30ml/min/1.73㎡的患者更易发生轻度的肾脏和泌尿系统ADR（P = 0.003）。而胃肠道ADR的发生风险与eGFR相关性并不显著（P = 0.3）。如果只考虑严重ARD，则肾脏和泌尿系统ADR（n =170）和出血性ARD（n = 170）则最为常见（占比70%）。在ADR的发现方式中，大部分肾脏和泌尿系统和出血ADR被病例系统记录（91%和90%；图1），而大部分肌肉、骨骼和结缔组织系统ADR由患者报告（45%；图1）。
图1 ADR的报告方式
01
严重ADR的短期预后与可预防性
在488例发生严重ADR的患者中，仅21例患者与住院无关。在467例与住院相关ADR的患者中，最常见的短期预后为住院或住院时间延长（n = 365）。也有部分患者的ADR危及生命，其中32起ADR可能与30例患者的死亡直接或间接相关。接近1/3的严重ADR是CKD患者在住院期间发生的，其中38%为药物引起的急性肾损伤（AKI）。在发生严重ADR的患者中，73%的患者康复，且无后遗症。
值得注意的是，超过27%的严重ADR是可预防的（n =54）或者是有潜在的可预防性（n = 78），以药物引起的AKI（n = 48）和出血（n = 23）。250例严重ADR被认为无法预防，也以药物引起的AKI（n = 82）和出血（n = 107）为主。在导致住院的ADR中，32%是可以预防的。在住院患者中，18%的严重ADR是可以预防的。
导致ADR的常见原因包括存在禁忌症用药（n = 35），相对于患者肾功能，给予了过高的药物剂量（n = 28）。此外，也有14例用药错误，6例患者自行用药，还有2例患者自行用药导致中毒。
02
肾功能与严重ADR发生之间的关系
总的来说，eGFR＜30ml/min/1.73㎡的CKD患者发生严重ADR的风险显著高于eGFR≥30ml/min/1.73㎡的患者（P＜0.001），总体趋势见图2。其中，抗血栓药所致的出血性风险最为显著（P＜0.001），但是肾素血管紧张素醛固酮抑制剂（RASi）所致的严重ADR则与eGFR无显著相关性（P = 0.4）。
图2 严重ADR发生风险与基线eGFR之间的关系
值得注意的是，当基线eGFR每降低1ml/min/1.73㎡，则药物引起的严重AKI发生风险增加2.2%（图3）。如果患者的eGFR在25~38ml/min/1.73㎡之间，则基线eGFR每降低1ml/min/1.73㎡，严重出血ADR的风险便会增加8%（图4）。
图3 药物引起的严重AKI发生风险与eGFR之间的关系
图4 出血ADR发生风险与eGFR之间的关系
讨 论
Discussion
在这项大型前瞻性研究中，对于非透析CKD患者而言，ADR的发生风险较高，并且许多严重ADR应该是可以避免的。最常见的2种严重ADR为药物引起的AKI和出血。 避免它们发生的最佳方法是按照指南或共识给药，避免患者自行用药。
既往研究发现，在美国的数据库中，抗凝剂相关ADR最容易导致患者发生ADR相关死亡。另一项法国研究发现，在所有人群中，8.5%的住院相关ADR为出血。最后，近期的一项美国研究表明，抗血栓药物相关ADR的住院费用最高，超过其他ADR。提示， 应该加强对CKD患者使用抗凝或抗血栓药物的监测。
在一项大型Meta分析中，对于老年住院患者，可预防性ADR的比例最高，而老年住院患者通常也涉及了多种合并症和多重用药，以及与年龄相关的eGFR下降。虽然该Meta分析 并未纳入CKD患者，但其 提示应根据患者的eGFR进行药物剂量调整，与本研究的部分结果类似。 近期的一项针对大众的ADR监测研究表明，监测不足和用药不当以及患者的自我用药也是导致ADR的重要原因。
此外，药物引起的AKI通常与RASi和利尿剂的使用相关。在本研究中，RASi和利尿剂引起的AKI通常无后遗症，停药并给予适当治疗（如容量支持）后，患者会迅速恢复。既往研究也有类似结果，药物引起的AKI，在及时停药和给予治疗后，患者恢复的可能性较大，引起新发CKD和死亡的风险较小。但是，避免药物引起的AKI却可以有效避免CKD的进展。当患者出现容量不足的风险时，如腹泻和呕吐，则应该及时调整RASi和利尿剂的使用，必要时停药。
总的来说，该研究为我们展示了目前CKD患者的用药情况以及ADR，帮助医生更安全的管理CKD患者。
参考文献：
1.Laville SM, Gras-Champel V, Hamroun A, et al. Kidney Function Decline and Serious Adverse Drug Reactions in Patients With CKD. Am J Kidney Dis. 2023 Nov 9:S0272-6386(23)00897-1.
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