复发性卵巢癌的早期治疗与延迟治疗 (MRC OV05/EORTC 55955)：一项随机试验
背景： 患有卵巢癌的女性在临床或症状复发前几个月，血清 CA125 浓度通常会升高。在 MRC OV05/EORTC 55955 合作试验中，我们的目的是确定基于 CA125 浓度增加的早期治疗与基于临床复发的延迟治疗相比的益处。
方法： 在一线铂类化疗后完全缓解且 CA125 浓度正常的卵巢癌女性被登记参加这项随机对照试验。每3个月进行一次临床检查和CA125测量。患者和研究人员不知道 CA125 结果，这些结果由协调中心监测。如果CA125浓度超过正常上限的两倍，则通过最小化将患者随机分配（1:1）到早期或延迟化疗。患者和临床中心被告知分配早期治疗，并在 CA125 测量增加后 28 天内尽快开始治疗。分配至延迟治疗的患者继续进行隐蔽的 CA125 测量，并在临床或症状复发时开始治疗。所有患者均按照当地标准做法进行治疗。主要结果是总体生存率。分析是按意向治疗进行的。本研究已注册，ISRCTN87786644。
结果： 1442 名患者注册参加该试验，其中 529 名患者被随机分配到治疗组并纳入我们的分析（265 名早期患者，264 名延迟患者）。随机分组的中位随访时间为 56·9 个月 (IQR 37·4-81·8)，有 370 例死亡（186 例早期治疗，184 例延迟治疗），没有证据表明早期治疗和延迟治疗之间的总生存率存在差异。 HR 0·98，95% CI 0·80-1·20，p=0·85）。早期治疗患者的随机分组中位生存期为 25·7 个月 (95% CI 23·0-27·9)，延迟治疗患者的中位生存期为 27·1 个月 (22·8-30·9)。
解释： 我们的研究结果表明，没有证据表明仅在提高 CA125 浓度的基础上对复发进行早期治疗就能带来生存获益，因此在获得完全缓解的卵巢癌患者的随访中常规测量 CA125 的价值一线治疗后尚未得到证实。
介绍
人们普遍认为癌症的早期发现和治疗可以改善患者的预后。这个想法是癌症治疗完成后定期随访的主要理由。 然而，来自少数研究治疗时机的随机研究的数据，对于患有转移性疾病的患者的早期治疗存在冲突，并且没有随机试验充分解决复发性癌症的治疗时机。
血清肿瘤标志物 CA125 用于上皮性卵巢癌的初步诊断和化疗反应监测。随访期间的定期测量是肿瘤学测试的最佳例子之一，可以在症状或体征出现前几个月检测癌症复发。 尽管大多数女性在首次复发化疗后可以获得良好的反应并提高生存率，这种治疗方法很少能治愈并且有副作用。 对 CA125 测试的担忧以及 CA125 浓度升高的影响是焦虑的主要来源。
一名 CA125 浓度不断上升的女性，身体状况良好，没有复发性疾病的症状或体征，这会带来重大的治疗困境。 由于这个问题，在是否定期进行 CA125 测量以及开始二线化疗的时间方面，实践存在很大差异。因此，我们进行了一项随机试验，旨在确定基于血清 CA125 浓度升高的早期治疗与基于临床复发的延迟治疗相比的益处。
讨论
我们的结果挑战了人们普遍认为对复发性癌症的早期治疗一定更好的观点，特别是对于复发性疾病呈扩散性且治疗选择很少的癌症。 他们没有提供证据表明，对于卵巢癌一线化疗后放射学和生化完全缓解的女性，与推迟化疗直至出现复发体征或症状相比，由于 CA125 浓度上升而尽早开始化疗可提高生存率或生活质量。没有其他随机对照试验解决这个问题（见面板）。有了如此大量的信息，70%的患者已经死亡，治疗后期产生效果的可能性很小。 对我们的研究结果的一种解释可能是，CA125 升高和临床复发之间的时间间隔，特别是对于快速生长、可能对化疗更敏感的肿瘤来说，可能太短，以至于早期引入化疗无法产生有益的效果。 然而，我们没有发现任何证据表明早期化疗对于一线化疗结束到随机分组时间较短的患者有更大的效果
CA125 升高随机分组与临床复发二线化疗之间的中位时间为 4·8 个月。如 果使用最近提出的 CA125 复发早期信号标准，CA125 升高的患者比例可能更高，更多患者可能被随机分组，早期治疗组开始化疗的患者有更长的准备时间。 如果更频繁地测量 CA125，时间也可能会更长。如果我们看到早期治疗有任何好处，那么我们可以预期更长的治疗时间可以带来更大的好处。然而，由于没有证据表明早期化疗会带来生存或生活质量方面的益处，因此提前期的延长将导致更多女性更长时间地生活在与 CA125 浓度增加相关的焦虑中。
一线化疗必须以铂类为基础，但由于化疗的类型可能会根据复发时间和之前不同治疗的经验（例如神经病变）而有所不同，因此二线化疗方案的选择留给了治疗临床医生。 复发时给予的化疗方案存在微小差异；早期治疗组中 34% 的患者在复发时接受铂类紫杉烷联合治疗，而接受延迟治疗的患者中这一比例为 39%。这一微小差异（11 名患者）可能有利于延迟治疗，可能是由于 ICON4/OVAR 试验的积极结果而改变联合治疗的结果，肿瘤学家希望更积极地治疗有症状的患者。然而，这种微小的差异不太可能解释早期治疗没有获益的原因，而且在 2003 年 ICON4/OVAR 发表和临床实践发生变化之前和之后，治疗效果没有差异。化疗方面还存在其他差异，可能有利于早期治疗，包括更多的二线化疗、更多的二线化疗周期和更多的三线治疗。
由于没有强制规定特定的化疗方案，因此我们没有报告个别化疗药物和方案的不良事件。因此，毒性作用不作为次要结果指标包括在内。然而，试验中个体参与者的安全受到监控。独立数据监测委员会在每次会议上对严重不良事件和所有方案的不良事件以及死亡原因进行了审查，未发现任何安全问题。
未记录初次手术的范围，也不将其用作分层因素。我们意识到残留疾病作为一线治疗后预后因素的重要性，但认为很难为所有患者获得准确的手术数据。我们假设，由于进入本试验的女性处于临床和放射学缓解状态，且 CA125 浓度正常，因此选择了一个良好的预后组，并且源自患者早期癌症病史的其他预后因素不太重要。此外，随着大量患者的随机化，重要的预后因素（已知的和当前未知的）应该在随机组之间平均分配。然而，最近对一项以残留病变程度作为纳入标准的试验的分析表明，该因素在一线治疗后仍然很重要。我们无法排除随机组在残留疾病范围方面的不平衡来解释我们的发现，但表明这种影响不太可能。
没有证据表明早期治疗对辅助化疗后复发性FIGO I 期或II 期卵巢癌的一小部分女性有益处。 这一结果也许并不令人意外，因为对于患有早期和晚期初始疾病的女性来说，复发后的结果相似。对于其他癌症，有时仅通过手术或结合辅助治疗即可治愈，但卵巢癌很少出现孤立复发。观察性研究表明，完全切除复发性卵巢癌的患者比不完全切除的患者有更好的生存率。
通过 CA125 监测及早发现复发可以使更多的患者在复发时被诊断为完全可切除的疾病并进行成功的手术，从而延长生存期。然而，完全切除复发肿瘤的能力可能取决于肿瘤的生物学特性，而不是检测时间。与预期相反，我们已经证明早期化疗没有生存获益。因此，在常规建议进行 CA125 随访以触发适合手术治疗的复发的放射学检测之前，随机试验显示手术治疗复发性疾病的益处是至关重要的。
女性第一次能够获得基于证据的建议，并能够就后续行动做出明智的选择。 应告知女性，没有证据表明基于 CA125 浓度升高的早期治疗会带来益处，并且延迟化疗不会导致生活质量恶化。如果随访期间 CA125 浓度升高，可以安全地推迟化疗，直到出现肿瘤复发的症状或体征。定期 CA125 监测可能仍然是临床试验的要求，但女性可能不希望被告知她们的结果。尽管有这些试验结果，一些女性可能会选择继续定期进行 CA125 监测，以帮助规划她们的生活。然而，这项试验的结果表明，如果他们的疾病在一线治疗后完全缓解，他们可以选择放弃常规 CA125 监测，并且可以放心，如果他们担心或出现任何可疑的肿瘤复发迹象，他们将很快得到缓解。访问 CA125 测量。
Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial - PubMed
