编者按
2023年美国肝病研究学会年会（AASLD2023）刚刚于美国波士顿落下帷幕。我国 南方医科大学南方医院刘莉教授、邹雪晶副研究员、张梓泳医师等 完成的一项代谢相关脂肪性肝炎（MASH）领域研究入选大会口头交流（Oral 38），该研究发现：靶向巨噬细胞可能为抑制MASH向肝纤维化进展提供新的治疗策略。【国际肝病】有幸在大会现场邀请到 张梓泳医师为我们介绍研究，并分享此次美肝会之行的所见、所闻和所感 。访谈视频和研究内容分享如下。
▲张梓泳医师代表团队作口头报告
肝细胞特异性HIF-1α缺失加速代谢相关脂肪性肝炎向肝纤维化进展
38 | Hepatocyte-Specific Hif-1α Deletion Accelerates Nonalcoholic Steatohepatitis Progression to Liver Fibrosis
第一作者：张梓泳；通讯作者：刘莉、邹雪晶
研究背景
代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是常见的慢性肝病，目前缺乏有效抑制其纤维化进展的治疗手段。而乏氧诱导因子1α（HIF-1α）在MASH进展过程中所起作用仍然未明了。本研究探讨肝细胞特异性HIF-1α缺失对MASH纤维化进展的影响及机制，以期找到新的治疗靶点。
研究方法
使用Cre-Lox系统构建肝特异性缺失HIF-1α的小鼠，通过给予蛋氨酸胆碱缺乏饲料（MCD）或Gubra-Amylin MASH饲料（GAN）构建MASH模型。期间检测小鼠粮食摄入量、体重变化等一般情况，最后取血清检测生化指标，取肝脏行称重、定量检测甘油三酯（TC）及总胆固醇（TG）含量、H&E染色、油红O染色、马松染色、天狼猩红染色、免疫组化染色等分析小鼠肝脏脂肪变性及纤维化程度。通过RNA-seq、流式细胞术、免疫荧光等分子生物学实验，筛选并验证肝特异性缺失HIF-1α促进MASH纤维化的机制。
研究结果
在给予正常饮食时，与野生型小鼠相比，肝细胞特异性HIF-1α缺失小鼠正常生理如体重变化、血清学指标等无明显差异。而在MCD及GAN饮食诱导的MASH模型中，肝细胞特异性HIF-1α缺失小鼠的肝脏脂肪变性较Flox组小鼠明显加重，纤维化程度更高。肝细胞特异性HIF-1α缺失MASH小鼠肝脏中巨噬细胞募集增加，进一步发现巨噬细胞中GPNMB、TREM2等标志物明显升高。体外实验发现，人重组GPNMB蛋白可促进肝星状细胞活化，表明肝细胞特异性HIF-1α缺失可能通过募集巨噬细胞并增加其分泌GPNMB蛋白来促进MASH的肝纤维化进展。
研究结论
综上，肝细胞特异性HIF-1α缺失通过募集巨噬细胞促进MASH小鼠向纤维化进展，靶向巨噬细胞可能为抑制MASH向肝纤维化进展提供新的治疗策略。
通讯作者简介
刘莉
二级教授、主任医师、博士生导师。南方医院肝病中心二级教授。珠江学者特聘教授、广东省特支计划百千万工程领军人才。以第一/通讯作者发表论文152篇，影响因子>10分的13篇，包括 Gastroenterology、Ann Oncol、Clin Cancer Res 等；主持制定团体标准1项，授权国家发明专利5项，申请专利10项；获广东省自然科学奖1项，湖北省科技进步奖1项。现任中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常委、中国医院协会健康医疗大数据专委会委员，中国医师协会智慧医疗专业委员会医疗大数据学组副秘书长等。
邹雪晶
副研究员、硕士生导师。致力于代谢相关脂肪性肝病、肝纤维化、肝癌的基础及转化研究。以第一作者/通讯作者发表SCI论文6篇，其中＞10分2篇，主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后面上项目一等资助及省级、市级课题多项。
