冠脉造影无狭窄，患者为何总是胸闷胸痛？「元凶」可能是他！

2024-01-27健康

对于突然出现较为剧烈的胸痛、胸闷伴有汗出等症状，我们通常考虑是由冠心病等心血管病变所引起的。然而，如果胸痛患者并未查出与症状相对应的冠脉病变时，又该如何寻找病因、如何治疗呢？这不，还真有医生遇到了这种情况，结果怎么样……我们一起来看看。

冠脉造影无狭窄，患者为何却总是胸闷胸痛？

近日李医生接诊了一个奇怪的病人王大妈，65岁的王大妈近半年来一直被间断胸痛、胸闷等症状困扰，且伴有汗出、活动耐力下降等不适表现。王大妈原本身体还算不错，除了高血压并未有其他疾病，平时干体力活、爬山都不成问题。然而，就在大约四五个月前，她突然出现了间断性的胸痛、胸闷、气短，一般持续2-3分钟可缓解，但反复发作，最难受的时候疼的大汗淋漓，别说干活，就是走路都很困难。

王大妈就诊后，李医生考虑是冠心病，进一步完善了检查，冠脉造影检查发现，王大妈的确存在冠脉狭窄的情况，但冠脉狭窄程度只有30%-50%，属于轻中度狭窄，然而给予冠心病常规药物治疗后，王大妈的症状改善却并不明显。这让李医生很困惑，按照临床经验，这种程度的狭窄很少会出现这样严重的症状，而且常规服用冠心病药物是可以改善、控制病情的。

那么，到底是什么原因导致了患者严重症状的发生呢？针对王大妈症状和实际病变程度的严重不对等，李医生在团队内展开了病例讨论，仔细分析研究。在主任的提醒下，李医生终于想到了一种容易被忽视的致病原因——冠状动脉微血管疾病(CMVD)。通过进一步检查，王大妈确诊为CMVD，在常规治疗基础上，加用了复方丹参滴丸治疗2个月，王大妈现在已经极少有胸闷胸痛发作。

从机制到临床，复方丹参滴丸有效改善患者症状，助力更佳CMVD管理

复方丹参滴丸是临床常用于治疗冠心病、心绞痛的中成药之一，现代药理学研究表明复方丹参滴丸除具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生，降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞和抑制血小板的黏附和聚集的药理作用外 ，复方丹参滴丸还可改善微血管循环，对缺血再灌注损伤和其他原因引起的微循环障碍都具有良好的预防和治疗作用 ¹ 。

机制探索，复方丹参滴丸再灌注前后给药可有效改善心脏微循环障碍

ღ 再灌注前复方丹参滴丸一次性给药高剂量或按照临床规定剂量连续给药均可改善I/R引起的心脏微循环障碍和心肌损伤

北京大学基础医学院中西医结合教研室韩晶岩教授团队开展的一项药理学研究 ² 用结扎大鼠冠状血管前降支30分钟后再通建立心肌缺血再灌注(I/R)损伤模型，在缺血前90分钟，一次性灌胃给予复方丹参滴丸(CP)低(0.1g/kg)、中(0.4g/kg)、高剂量(0.8g/kg)，评估CP一次性预给药对I/R损伤引起的大鼠心脏微循环障碍和心肌细胞损伤的保护作用。研究结果显示，缺血再灌注后，大鼠冠状血管的细动脉和细静脉红细胞流动速度显著降低， 复方丹参滴丸高剂量可以显著地抑制缺血再灌注引起的大鼠心脏冠状血管细动脉和细静脉红细胞流动速度的降低(图1) 。

图1. 复方丹参滴丸对心脏冠状血管细动脉和细静脉红细胞流动速度的影响（左：心脏冠状血管细动脉红细胞流速变化；右：心脏冠状血管细静脉红细胞流速变化）

此外，研究还显示复方丹参滴丸低、中、高剂量一次性预给药可减少心脏毛细血管和心肌细胞超微结构的改变和心肌细胞凋亡。而复方丹参滴丸高剂量一次性预给药还可显著抑制心脏灌流量的降低(图2)，抑制白蛋白的漏出，抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达(图3)，抑制心肌组织内髓过氧化物酶(MPO)的活化，减少心肌梗死面积，抑制心肌细胞凋亡，抑制IκB-α降解和P50的和转移。

图2. 复方丹参滴丸对心肌I/R后大鼠心脏血流量的影响

图3. 复方丹参滴丸对心肌I/R后大鼠心脏血管内皮细胞黏附分子ICAM-1表达的影响

韩晶岩教授团队开展的另一项药理学研究 ³ 用结扎大鼠冠状动脉左前降支30分钟后再通建立的I/R模型，于缺血前6天，每日灌胃给予CP各剂量((0.1/0.4/0.8g/kg/d)，探索连续6天给予不同剂量CP是否能抑制I/R引起的大鼠心脏微循环障碍和心肌损伤，并探讨了CP的作用机制。

研究结果显示， 灌注前6天按照临床等效剂量(0.1kg/d)和4倍、8倍高于临床等效剂量连续给药复方丹参滴丸均可抑制I/R引起的大鼠心脏微循环障碍和心肌损伤 。复方丹参滴丸可显著改善I/R，减轻大鼠心肌梗死面积、心肌损伤，抑制IR引起的大鼠心脏表面血流量、心脏表面细静脉红细胞流速的降低和白蛋白的漏出(图4)。

图4. CP连续给药对I/R介导的大鼠心脏血浆白蛋白渗出的影响 a表示Sham组(a1) 、I/R组(a2)、CP0.1+I/R 组(a3)、CP0.4+/R 组(a4) 和CP0.8+I/R 组(a5) 大鼠在再灌注60分钟时冠状血管细静脉白蛋白的漏出状态图；b表示在再灌注60分钟时，Sham组、IR组、CP0.1+I/R组、CP 0.4+I/R组、CP0.8+I/R组大鼠心脏冠状血管细静脉内外FITC标记白蛋白的荧光强度比统计图

此外，研究显示复方丹参滴丸还可抑制大鼠心肌细胞凋亡，抑制促凋亡蛋白Caspase-3和 Bax的表达，促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制大鼠外周血粒细胞CD11b、CD18的表达、大鼠心肌细胞内IκB-α表达量的降低和核因子κB(NF-κB)的 P65亚基的核转移、大鼠心组织中MDA和外周血粒细胞的过氧化物和心肌组织中GSH的降低。复方丹参滴丸还可抑制大鼠心肌组织中的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase)亚基p67phox、p47phox从细胞浆到细胞膜的转位，抑制胞膜gp91phox的表达。

ღ复方丹参滴丸再灌注后给药可改善I/R引起的大鼠微循环障碍和心肌损伤，减轻心肌纤维化

另一项基础研究 ⁴ 用结扎大鼠冠状动脉左前降支30分钟后再通建立的I/R模型，在再灌注3小时后开始给予CP(0.4g/kg和0.8g/kg)，每日1次、连续给药6天，探索了复方丹参滴丸在再灌注引起的心脏微循环障碍和心肌损伤发生后，是否可以阻断心肌纤维化。研究结果显示，复方丹参滴丸再灌注后连续给药可通过抗氧化等作用有效改善I/R后心脏微循环障碍和心肌损伤，使细静脉红细胞流速增高，白蛋白渗出减少，血流量增加，心肌梗死面积减小(图5) 。

图5. 复方丹参滴丸对I/R诱导大鼠心肌梗死面积的影响

此外，该研究还表明，复方丹参滴丸可抑制心肌组织中趋化因子S19、TGF-β1、Smad磷酸化、Smad4表达，使游出于血管外的单核细胞减少，最终使I/R后的心肌纤维化减轻。研究进一步证实复方丹参滴丸能使I/R后中性粒细胞释放的MPO减少和抑制MPO活性增高(图6)，MPO减少能降低过氧化物的产生和活性氧自由基(ROS)的释放，从而减轻心脏微循环障碍，这是复方丹参滴丸抑制趋化因子S19，减少单核细胞聚集，最终减轻心肌纤维化的机制。

图6. 复方丹参滴丸对心肌组织中MPO活性的影响(A. MPO水平：A1，假手术组；A2再灌注3h 组；A3，再灌注6d 组；A4 再注后CP 0.4 g/kg组；A5再灌注后给予 CP0.8g/kg 组。B.各组MPO活性的统计结果)

临床获益，复方丹参滴丸有效改善微循环障碍和CMVD患者症状及远期预后

ღ复方丹参滴丸降低临床PCI术后的心肌缺血、改善心肌血流和微循环

天津医大二附院李广平教授牵头开展的一项多中心、随机对照研究 ⁵ ，共纳入500例直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，随机分为治疗组（常规治疗基础上，行冠造前口服20粒复方丹参滴丸，随后10粒，3 次/天）和对照组（常规治疗），旨在评估复方丹参滴丸在急性STEMI直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的临床作用及对临床事件的影响。研究结果显示，复方丹参滴丸可显著降低PCI术后的心肌缺血、改善心肌血流和微循环，治疗组PCI术后LVEF明显高于对照组，室壁瘤发生率低于对照组(Ｐ＜0.05）。此外，治疗组PCI术后胸痛发生率、PCI术后的心律失常和住院期间的心律失常发生率明显低于对照组(图7) 。

图7. 患者住院和随访期间临床事件发生率和左室射血分数比较

ღ复方丹参滴丸联合尼可地尔改善CMVD患者心绞痛发作次数与时间

一项随机对照研究 ⁶ 评估了复方丹参滴丸联合尼可地尔治疗微血管性心绞痛的疗效，研究纳入我国80例微血管性心绞痛患者，随机分为观察组与对照组，两组患者均使用阿司匹林、 β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂及他汀类药物等药物进行基础治疗，此外对照组患者给予尼可地尔治疗，研究结果显示，与对照组相比， 观察组心绞痛发作次数显著减少、心绞痛持续时间明显缩短(表1) 。此外， 观察组较对照组显著提高治疗3个月后临床症状有效率及常规心电图的 ST-T 改善(表1) 。

表1. 心绞痛发作次数、持续时间、有效率及常规心电图的ST-T改善情况比较

ღ复方丹参滴丸改善PCI术后无复流者心肌微循环、心功能及预期预后

一项随机对照研究 ⁷ 纳入180例PCI术后无复流的心肌梗死性冠心病患者，随机分为观察组和对照组，对照组采取抗凝、抗血小板聚集和营养心肌等常规治疗，观察组在常规治疗的基础上于PCI术后加用复方丹参滴丸，2组均持续应用3个月。研究结果显示，治疗前，2 组患者TIMI血流分级无显著差异(P＞0.05)， 治疗后观察组心肌梗死溶栓(TIMI)血流分级为0-2级患者比例显著低于对照组，观察组3级患者比例显著高于对照组(P＜0.05) (图8 ) 。

图8. TIMI血流分级比较

此外该研究还显示，治疗后观察组左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)水平显著低于对照组( P＜0.01)，左心室射血分数(LVEF)水平显著高于对照组( P＜0.01)。观察组患者主要远期心血管事件总发生率显著低于对照组( P＜0.05) 。

表2. 治疗后主要远期心血管事件发生率和心功能指标比较

基于上述研究结果， 【冠状动脉微血管疾病中西医结合诊疗专家共识】 ⁸ 推荐微血管性心绞痛辨证属气滞血瘀证患者，可在西医常规治疗的基础上应用复方丹参滴丸(强推荐) 。

总结

CMVD是导致冠状动脉造影显示正常和非阻塞性冠状动脉病变患者不良预后的最重要原因。中西医结合治疗已成为CMVD管理新趋势。现代药理学研究证实复方丹参滴丸可改善缺血性损伤，减少氧化应激，抑制黏附分子表达，改善血管内皮损伤，减少血浆白蛋白的漏出，减少细胞凋亡，恢复灌流量，减少心肌梗死面积，改善微循环障碍。此外，临床研究也证实在常规治疗基础上联合复方丹参滴丸可有效改善CMVD患者微循环、心肌血流和心功能，显著减少微血管性心绞痛发作次数和持续时间，降低远期心血管不良事件发生率，改善患者预后。

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