桑椹为桑科植物桑 Morus alba L.的干燥果穗，又名桑实、葚、乌椹等，始载于【新修本草】，且在【滇南本草】【本草纲目】等典籍中广泛记载[1-2]。桑椹性甘、酸，寒，归心、肝、肾经，具有滋阴补血、生津润燥等功效，主要用于肝肾阴虚、眩晕耳鸣、心悸失眠、须发早白、津伤口渴、内热消渴及肠燥便秘[1]。桑椹是多种经典方剂的重要组成药物，其在现代成方制剂中亦见广泛应用，【中国药典】2020年版收载14个包含桑椹的成方制剂，包括首乌丸、补肾益精丸、滋补生发片等。
作为药食两用中药材，桑椹近年来被广泛用于多种化妆品及功能保健产品的开发，体现了较高的药用和经济价值。桑椹所含化学成分丰富，包括黄酮类、酚酸类、多糖类、生物碱类、苯丙素类、苯并呋喃类、萜类及甾醇类等。现代药理研究已证实桑椹提取物或所含主要成分具有降血糖、调血脂、保肝及神经保护等诸多生物活性。本文系统总结了近年来桑椹化学成分与药理作用的研究进展，为桑椹在相关大健康产品和药物开发等提供理论依据。
1 化学成分
桑椹化学成分丰富，目前从桑椹中分离鉴定出的化合物主要为多酚类（黄酮类与酚酸类）、多糖类、生物碱类、苯丙素类、苯并呋喃类、萜类、甾醇类及脂肪酸等。
1.1 多酚类
桑椹中多酚类成分按照结构特征可分为黄酮与酚酸，具有抗氧化、保护血管、促进肠胃消化、调血脂、增强免疫等药理作用，是桑椹的主要活性成分类型。
1.1.1 黄酮类
天然黄酮类化合物多以苷类形式存在，并且由于糖的种类、数量、链接位置及链接方式不同可以组成多种黄酮苷。桑椹中的黄酮类成分作为其主要药效物质，以黄酮及黄酮醇类、二氢黄酮、二氢黄酮醇及花色苷为主，相关化合物信息见表1和图1。
1.1.2 酚酸类
酚酸是一类含酚环的酸，桑椹中含有多种酚酸化合物，主要以羟基肉桂酸和苯甲酸衍生物为代表，部分酚酸类成分还会与葡萄糖、芸香糖等糖苷取代基形成衍生物，见表2和图2。
1.2 生物碱类
生物碱是一类含氮有机物，通常具有良好的抗菌、调血脂与调节血糖的作用。桑椹中的含氮化合物主要为吡咯生物碱和多羟基生物碱，且多羟基生物碱是桑椹的主要降糖活性成分类型之一[3]，见表3和图3。
1.3 苯丙素类
苯丙素类化合物一般分为苯丙酸类、香豆素类和木脂素类。桑椹中含有较多苯丙酸类（ 131 ～ 141 、 143 ～ 145 、 150 ～ 152 ）和香豆素类（ 142 、 146 ～ 149 、 153 ），其中香豆素的母核结构为苯骈α-吡喃酮，见表4和图4。
1.4 苯并呋喃类
天然苯并呋喃类化合物具有较强的抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗病毒等生物活性。桑椹有多种苯并呋喃类成分及其衍生物[3]，包括3-醛基苯并呋喃及5-羟甲基糠醛等，见表5和图5。
1.5 多糖类
多糖是桑椹的主要活性成分之一，多为吡喃型多糖[17]，具有较好的免疫调节与调血脂的药理活性，目前大多研究通过傅里叶变换红外光谱、高效液相色谱和甲基化分析研究其理化性质和结构特征。Wei等[22]在分离出桑椹多糖后，通过化学表征分析得出其主链为β- D -(1→3)-Manp，支链为β- D -(1→6-Galp-β- D -1)-Manp、β- D -(1→3-Galp-β- D -1)-Manp和β- D -(1→4-Glcp-β- D -1)-Manp；其中Manp是末端残基，与主链相连，各链通过β-吡喃烷键相连。
1.6 其他
除上述主要成分外，桑椹中还含有甾醇类化合物（ 166 ～ 170 ）与萜类化合物（ 171 ～ 183 ），见表6。此外，桑椹中含有包括氨基酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸在内的近30种脂肪酸及其衍生物[24]、多种矿物质及微量元素等[25]。
2 药理作用
国内外研究者采用体内外药理学模型开展了桑椹提取物及其组分或成分的生物活性研究，证实了其在调血脂、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、保肝、抗氧化、抗衰老、神经保护、免疫调节、抗炎、抗肿瘤、骨保护及抗便秘等方面的药理作用。其中，酚酸、黄酮及多糖为桑椹发挥活性的主要功能成分。
2.1 调血脂
在体内实验中，桑椹乙醇提取物可显著减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，并缓解模型小鼠血糖升高及胰岛素抵抗，其作用机制可能与上调肝脏中脂联素受体2和胰岛素诱导基因1、抑制甘油激酶和脂肪酸去饱和酶2的基因表达有关[26]。
柳丽萍等[27]研究发现桑椹醇提物能够降低高脂饮食诱导的高血脂小鼠血清中的总胆固醇、LDL-C及脂质过氧化产物丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽和过氧化氢酶（CAT）水平，16S rRNA测序表明其增加模型鼠肠道中产丁酸菌 Clostridium _XIVb的相对丰度。在体外实验中，桑椹提取物可以降低小鼠胚胎成纤维3T3-L1脂肪细胞中三酰甘油含量，降低甘油-3-磷酸脱氢酶活性，提高腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，抑制脂肪细胞的增殖与分化[28]。以上研究采用经典动物模型证实了桑椹调血脂的药理作用，表明其机制可能与抑制脂肪细胞增殖分化、改善脂质代谢、抗氧化及调节肠道菌群等有关。
2.2 抗糖尿病
大量研究表明桑椹多种提取物可以有效降低血糖，改善糖尿病及其并发症。桑椹醋酸乙酯提取物可显著缓解四氧嘧啶诱导的小鼠体质量减轻和饮食饮水量增加，并显著降低血糖值，缓解高血糖引起的肝肾功能损伤，增加脑组织CA1和CA3区域神经元细胞数目，分子生物学实验分析进一步证实其可能通过调控脑组织磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子（BDNF）通路改善糖尿病小鼠学习和认知功能[29]。
此外，多项研究基于链脲佐菌素联合高糖高脂饲料诱导的2型糖尿病模型动物证实了桑椹多种提取物及组分的药效作用。其中，桑椹多糖可以改善糖尿病小鼠的血糖升高、胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱，并可显著降低血清和结肠组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）及IL-6水平，其恢复肠道稳态的作用机制可能与激活Toll样受体4/髓样分化因子88/核因子-κB（NF-κB）通路，升高益生菌 Allobaculum 及 Bifidobacterium 的相对丰度有关[30]。该项研究为桑椹多糖作为肠道稳态调节剂用于改善糖尿病及并发症提供了理论依据。桑椹醋酸乙酯提取物对2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗、肝脂肪变性、胰腺损伤和脂肪细胞肥大均有显著的改善作用，其机制可能与AMPK/葡萄糖转运蛋白4通路及AMPK/乙酰辅酶A-羧化酶通路有关[31]。
2.3 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要诱因和病理基础之一，以胆固醇、脂肪及其他物质在动脉内、外壁形成斑块为基本特征，该过程涉及血管内皮细胞、单核巨噬细胞和血管平滑肌细胞等多种细胞参与[32-33]。研究发现，桑椹水提取物可呈剂量相关性抑制高胆固醇饮食诱发的兔动脉血管内膜增生，并降低血管平滑肌细胞中平滑肌肌动蛋白及基质金属蛋白酶2的表达[34]。基于此发现，该研究进一步在体外实验中发现了桑椹水提物可抑制大鼠A7r5胸主动脉平滑肌细胞迁移，并证实其作用机制可能与抑制整合素-β3/黏着斑激酶复合物及下调糖原合成酶激酶-3β/NF-κB信号通路有关。
2.4 保肝
已有诸多研究采用多种动物模型证实了桑椹的保肝作用，包括抗肝损伤、抗肝纤维化及肝癌等。桑椹水提物可有效降低高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝模型大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油、总胆固醇及LDL-C含量，提高高密度脂蛋白胆固醇水平，组织病理学染色分析表明其可以改善肝细胞肿大及脂肪沉积[35]。
桑椹水提物可改善四氯化碳诱导的小鼠血清中AST与ALT水平异常，降低肝脏炎症反应和氧化应激，同时证明其可通过调节长链酰基辅酶A合酶4、溶质载体家族成员SLC7A11及谷胱甘肽过氧化酶4抑制肝组织铁死亡进而缓解纤维化进程[36]。此外，桑椹水提物对二甲基亚硝胺诱导的肝癌大鼠具有改善作用，体外实验发现其可抑制人肝癌HepG2和Hep3B细胞增殖，促进HepG2细胞凋亡，并通过抑制蛋白激酶B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化导致Hep3B细胞自噬[37]。
2.5 抗氧化
桑椹总黄酮在2,2-二苯基-1-三硝基苯肼清除活性、还原力和Fe2+螯合能力实验中表现出良好的抗氧化活性，且桑椹总黄酮100 μg/mL对FeSO4-维生素C诱导的小鼠肝脏、肝线粒体和肝微粒体中丙二醛生成的抑制率分别为45.51%、39.36%和42.78%，并能以剂量和时间相关性方式显著抑制由pO2诱导的小鼠体内红细胞溶血作用，证明其在体内和体外均具有较强的抗氧化活性[38]。桑椹提取物与叶黄素发挥协同作用，联合干预可显著提高视网膜光损伤小鼠血浆中CAT与总抗氧化能力（T-AOC），减少丙二醛含量，显示出较好的抗氧化作用[39]。
2.6 抗衰老
刘富饶等[40]通过ip D -半乳糖制备衰老小鼠模型，采用桑椹中性多糖干预后发现其可提高模型小鼠血清和肝组织SOD、CAT、T-AOC酶活性，减少丙二醛水平，提示其可能通过抗氧化途径缓解衰老。曾智康等[41]以秀丽隐杆线虫为载体研究桑椹果粉乙醇提取物的抗衰老能力，发现其可显著提高线虫最长寿命、运动能力、抗热应激能力、吞咽能力，促进体内SOD和CAT活力提升，并能够上调抗氧化基因 sir-2.1 、 skn-1 及胰岛素基因 daf-16 表达水平，下调胰岛素基因 daf-2 表达水平，提高寿命和抗压力、热冲击性能的关键调节基因 hsp-16.2 、 hsf-1 表达水平以抗衰老。目前，桑椹抗衰老的作用机制研究主要停留在经典抗氧化途径上，未来应结合适宜的评价模型开展多层次的整合机制探索。
2.7 神经保护
桑椹甲醇提取物及其醋酸乙酯部位可显著逆转链脲佐菌素诱导的小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶活力升高，并改善谷胱甘肽、SOD和髓过氧化物酶水平，减少神经元排列紊乱及空泡化，从而改善小鼠认知障碍[42]。此外，Chen等[43]采用铅诱导的学习记忆缺陷小鼠模型观察桑椹提取物的药效作用，Morris水迷宫测试结果发现富集花青素的桑椹提取物可显著降低模型小鼠逃逸潜伏期，并显著降低脑组织中铅含量。桑椹醋酸乙酯部位可缓解谷胱甘肽诱导的海马神经元HT22细胞存活率降低和胞内活性氧水平升高，抑制细胞凋亡和线粒体紊乱，并进一步证实其对莨菪碱诱导的小鼠记忆功能缺陷具有改善作用，综合体内外研究结果推断其可能通过激活酪氨酸激酶受体B/Akt通路上调BDNF和抗氧化酶的表达发挥神经保护作用[44]。
为探究桑椹对阿尔茨海默病神经损伤的改善作用，Kim等[45]以淀粉样蛋白-β诱导大鼠海马体神经元损伤为体外模型证实了桑椹醇提物的保护作用，并发现其能够增加细胞中Akt和糖原合成酶激酶-3β的磷酸化，并减少tau蛋白磷酸化，缓解细胞凋亡。同时，桑椹醇提物可显著改善侧脑室注射淀粉样蛋白-β诱导的阿尔茨海默病小鼠的认知功能，增加海马区CA1和CA3神经元数量，其机制主要与抑制线粒体介导的凋亡途径有关。
2.8 调节免疫
通过体外实验研究，Wang等[46]发现桑椹多糖50～400 μg/mL可显著增强小鼠腹腔巨噬细胞对中性红的吞噬能力，促进一氧化氮、TNF-α和细胞内活性氧产生。桑椹多糖组分对环磷酰胺诱导的小鼠胸腺和脾脏指数下降具有明显改善作用，并显著提高脾淋巴细胞转化功能、抗体分泌细胞功能及血清溶血素水平[47]。目前，关于桑椹的免疫调节功能已在体内外实验中广泛证实，其活性物质基础主要为多糖组分，而桑椹中的酚酸及黄酮组分的免疫调节作用鲜见研究。
2.9 抗炎
在体外实验中，苏长英等[48]研究发现桑椹提取物对脂多糖诱导的心肌细胞炎症有良好的改善效果，不同浓度的桑椹提取液处理的心肌细胞中TNF-α、IL-6等炎症因子的分泌水平降低，细胞凋亡率显著降低，B淋巴细胞瘤-2（ Bcl-2 ）基因表达水平显著升高，钙结合蛋白S100B表达水平均显著降低，且呈剂量相关性。
桑椹多酚10～50 μg/mL可有效抑制脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞白血病RAW264.7细胞一氧化氮释放量及促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α生成量增加，显示出良好的抗炎活性，其机制可能与调节丝裂原活化蛋白激酶信号通路及NF-κB信号通路有关[49]。桑椹提取物可使葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎小鼠疾病活动指数降低，显著改善体质量减轻、粪便不成型及便血等情况，防止结肠缩短，减轻结肠组织损伤和炎症反应及氧化应激，恢复肠紧密连接蛋白的表达，改善肠道菌群紊乱[50]。此外，桑椹提取物还可通过调节多种炎症因子表达，改善皮肤屏障功能，缓解特应性皮炎[51]。
2.10 抗肿瘤
桑椹提取物及多种成分可通过诱导凋亡、改变细胞周期、诱导自噬及抗肿瘤细胞转移等途径抑制肿瘤发生发展，包括乳腺癌、结肠癌、宫颈癌、肝癌及甲状腺癌等。桑椹提取物中的矢车菊素-3-葡糖苷能够诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡，且呈剂量相关性，其机制可能与调节Bcl-2/Bcl-2相关X蛋白/剪切型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3信号通路有关[52]。
Yu等[53]发现从桑椹中分离得到的若干吲哚乙酸衍生物、黄酮苷和苯乙醇苷成分对人宫颈癌HeLa细胞均表现出较强的细胞毒性作用，提示桑椹通过多成分协同抑制宫颈癌的潜在作用。桑椹花青素组分能够以剂量和时间相关性诱导人脑星形胶质细胞瘤SW1763细胞和人甲状腺癌HTh-7细胞凋亡和自噬介导的细胞死亡，从而发挥抗甲状腺肿瘤作用[54]。在二乙基亚硝胺联合2-乙酰氨基芴诱导的大鼠肝癌前病变模型中，桑椹中矢车菊素-3-葡糖苷可通过调节hsa_circ_0001345/miRNA106b/自噬相关16样蛋白1轴，促进癌细胞空泡化，阻遏肝癌细胞生长及并促进凋亡[55]。
2.11 调节便秘
桑椹粉可以显著增加地芬诺酯诱导的便秘小鼠的粪便含水量，缩短首次排便时间，提高胃肠转运率，降低水通道蛋白基因的表达，减少血清中抑制性神经递质（一氧化氮和血管活性肠肽），提高乙酰胆碱及胃动素等兴奋性神经递质，增加粪便中 Lactobacillus 和 Bifidobacterium 的丰度，降低 Helicobacter 和 Prevotellaceae 的丰度，进而发挥抗便秘作用[56]。此外，付山等[57]同样证实了桑椹提取物对复方地芬诺酯诱导的便秘模型小鼠小肠中酚红推进效果较好，且呈剂量相关性，并结合成分分析认为其物质基础可能为黄酮类成分。
2.12 其他
桑椹提取物还具有骨保护、保护肾脏、抗惊厥、抗焦虑等药理活性。桑椹水提物可以提高去势大鼠血清中成骨因子骨钙素含量和碱性磷酸酶活性，显著提高成骨相关基因相关转录因子的表达量，显著降低血清中破骨因子I型胶原C末端肽含量，调节成骨细胞分化和破骨细胞增殖，改善骨微结构损伤，提高骨密度与相对骨体积，改善骨质疏松[58]。
Wei等[59]研究发现桑椹水提物可降低四氯化碳诱导的肾损伤模型小鼠的肾脏指数，组织病理学分析显示其能够降低近曲小管和远曲小管间的纤维化病变，分子生物学分析表明其通过调控核因子E2相关因子2信号通路改善肾组织铁死亡，并同时重塑肠道微生物结构，表明其抗肾损伤的多靶点作用特点。亦有研究发现桑椹80%乙醇粗提物可以降低壬基酚诱导大鼠下丘脑5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素水平，进而缓解其焦虑行为[60]。
3 结语与展望
桑椹作为常见的药食同源中药之一，多样的生物活性和良好的安全性使其基础研究与产品开发日益增多[61-62]。近年来，国内外研究者对桑椹所含化学成分开展了系统的分离和表征研究，较为全面的揭示了其含有的成分类型和结构特征，为桑椹药效成分的发现与质量控制研究提供了基础。桑椹的药理学研究主要集中于糖脂代谢相关疾病、抗炎、抗衰老及神经保护等方面，相关研究结果阐释了桑椹作为补益中药的多种传统功效。然而，多数药效研究仍然主要关注于桑椹粗提物或多酚类成分，其中含有的多种生物碱及苯丙素类等单体成分的活性研究相对不足。
多糖作为桑椹发挥降血糖及免疫调节等作用的物质基础，但目前对于其化学结构的表征及构效关系分析尚不全面。此外，未来仍需借助不同疾病动物或细胞模型，开展桑椹及其成分的新活性和新机制发现，以深入挖掘该药材的药用和保健价值，为其临床的合理应用和大健康产品创制提供参考依据。
来 源：韩非若，李 婷，阿力亚麦麦提敏，张仲瑞，艾柯代艾地汗，徐 伟，龚普阳．桑椹化学成分与药理作用研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(15): 5274-5285.
