編者按
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是危害全球人類健康的世界性公共衛生問題之一。最大限度地長期抑制HBV復制是慢性乙型肝炎（CHB）治療的重要目標。但隨著人們對疾病更深層次的認識和血清HBV DNA檢測靈敏度的不斷提升，臨床發現部份患者經一線核苷（酸）類似物（NAs）規範治療48~96周後，血清HBV DNA雖低於2000 IU/mL，但持續或間歇地高於檢測下限（10~20 IU/mL），這種情況臨床定義為低病毒血癥狀態（LLV）。LLV是CHB抗病毒治療的熱點問題，與更高的耐藥、肝纖維化、終末期肝病以及肝細胞癌（HCC）發生風險相關。近日，在山東省濟南市舉辦的首屆黃河消化病大會病毒性肝炎論壇上， 四川大學華西醫院陳恩強教授 針對近年來有關LLV的研究進展與臨床對策進行了的精彩報告，現將內容整理如下，以饗讀者。
LLV的概念是2009年由Cohen C在HIV感染患者抗病毒治療中所提出。最大限度地長期抑制HBV復制是實作CHB抗病毒治療終極目標的前提。真實世界研究提示，即使使用一線NAs進行抗病毒治療，20%~40%的患者仍會發展為LLV。
學術界目前對LLV尚無統一的定義。中國最新2022年版慢性乙肝防治指南將接受一線NAs治療且依從性好的CHB患者，若治療48周及以上，外周血仍可檢測到HBV DNA，但<2000 IU/mL者定義為LLV；而2018年美國肝病研究學會（AASLD）指南則將LLV患者的血清HBV DNA水平定義在10~2000 IU/mL之間（治療48周及以上）。需要註意的是，國內外指南關於LLV定義共同點在於均接受一線NAs治療且強調抗病毒依從性好，不同點在於名稱不統一、監測的時間點不同和血清HBV DNA最低檢測下限值不同。
除此之外，臨床醫生需要註意LLV與部份病毒學應答（PVR）二者定義上的區別，後者指依從性良好的患者在接受至少48周NAs治療後，血清HBV DNA下降超過1 log10 IU/mL，但結果仍為陽性。國內部份專家於2021年在【臨床肝膽病雜誌】發表文章，建議將LLV分為持續性和間歇性兩類。持續性LLV是指用靈敏的qPCR法檢測至少2次，每次間隔3~6個月，血清HBV DNA均為陽性，但均<2000 IU/mL；間歇性LLV是指用靈敏的qPCR法檢測至少3次，每次間隔3~6個月，HBV DNA呈間歇性陽性，但<2000 IU/mL。
隨著HBV DNA定量檢測技術的不斷革新，檢測下限不斷降低，既往已獲得病毒學應答者，現階段也可能被定義為LLV。盧建華等對49例CHB患者141份采用普通PCR檢測結果為陰性（<500 IU/mL）標本進一步采用高敏HBV DNA進行定量檢測，結果顯示45%的樣本血清HBV DNA>20 IU/mL。陳恩強教授團隊的一項回顧性-前瞻性佇列，以2020年11月至2023年11月於華西醫院肝炎門診就診的454例接受一線NAs抗病毒治療48周及以上，且非高敏HBV DNA<100 IU/mL的CHB患者為研究物件，采用雅培公司生產的HBV DNA定量檢測試劑盒（檢測下限為10 IU/mL）進一步檢測血清HBV DNA水平後發現，首次高敏HBV DNA檢測結果介於10~2000 IU/mL的患者比例在28.2%，連續兩次高敏HBV DNA>10 IU/mL的患者比例為10.8%。
LLV的診斷需排除依從性問題、HBV耐藥突變和檢測汙染等問題。一項研究對894例連續接受ETV治療的初治CHB成年患者的數據進行回顧性分析發現，男性、HBeAg陽性、高病毒載量及依從性差者更易發生LLV。陳恩強教授團隊的研究結果顯示：抗病毒治療前HBeAg陽性是LLV發生的獨立危險因素，而接受TAF抗病毒治療和抗病毒療程≥36個月是降低LLV發生的保護因素。
CHB患者在抗病毒治療過程中出現LLV會導致耐藥風險增加、病毒學突破、促進肝纖維化、肝硬化進展、HCC風險增加和影響HCC生存率的一系列臨床危害。
一項回顧性佇列納入875例接受恩替卡韋（ETV）單藥治療的CHB患者，比較維持病毒學緩解（MVR）和LLV患者的HCC風險。中位隨訪4.5年（範圍：1.0~8.7年），85例（9.7%）患者確診HCC；與MVR相比，LLV患者發生HCC的風險更高。在肝硬化患者中，LLV患者的HCC風險顯著高於MVR患者（HR=2.20）
來自重慶醫科大學附屬第二醫院胡鵬教授團隊2021年發表在 J Clin Transl Hepatol 雜誌的研究結果提示，LLV患者終末期肝病（失代償期肝硬化和HCC）的累積發生率明顯高於MVR患者；肝硬化患者發生LLV後終末期肝病的發生率也較MVR患者高；各種預測模型也顯示，LLV組患者發生肝癌的可能性較MVR組大。這些研究結果均提示在臨床實踐中應重視LLV的管理。南韓Tae-Se Kim教授團隊2019年在 J Gastroenterol Hepatol 雜誌上發表的一項對565例確診HCC時存在LLV的HBV-HCC患者進行長期隨訪的結果，伴LLV的HCC患者5年長期生存率低於MVR患者（67.3% vs. 74.3%）。
LLV對於那些未接受抗病毒治療的CHB患者臨床結局影響目前尚存在爭論。2023年Daniel Q Huang等在 Hepatology 雜誌發表的一項全球多中心研究結果提示，在肝硬化患者中，與自發性MVR和抗病毒治療後獲得MVR相比，未經治療的LLV與疾病進一步進展風險無關。同年，Jiwon Yang等在 Am J Gastroenterol 發表研究提示，與HBV DNA檢測不到的肝硬化相比，伴有LLV的代償期肝硬化患者發生HCC的風險明顯更高，對於這些患者應建議進行抗病毒治療。
事實上，對於未接受抗病毒治療的CHB患者，血清HBV DNA<2000 IU/mL但結果陽性的患者是否需要進行抗病毒治療國內外指南尚無統一建議，仍需對病情嚴重程度和抗病毒治療可能獲益等進行全面評估後再做決定。
鑒於LLV可能給肝病患者帶來疾病進展和增加HCC發生風險等一系列的不良臨床影響，目前對出現LLV後是否需要調整以及如何調整原治療方案仍是國內外的臨床研究熱點。盡管2018年AASLD指南對接受一線NAs單藥治療96周後存在持續LLV的CHB患者未建議更換治療方案，但中國2022版慢性乙肝防治指南建議在排除依從性和檢測誤差後應考慮調整治療方案。
依從性是影響病毒學應答的關鍵因素。韓宗儒等發表的一項針對113例接受NAs治療的慢性乙肝研究結果顯示，35例（31%）報告在過去3個月中漏服大於一劑藥物（依從性差），依從性差的患者治療1年時的HBV DNA轉陰率明顯低於依從性好的患者（51.4% vs. 79.4%， P =0.004）。南韓Neung Hwa Park教授團隊的研究數據同樣提示抗病毒治療依從性與LLV發生有關。有趣的是，他們發現對於ETV初治且依從性良好的患者，治療期間的LLV不是HCC和肝硬化並行癥的預測因素；ETV初治且依從性良好的患者，若發生LLV可能沒有必要調整抗病毒藥物。
藥物服用方式是臨床常被忽略的問題，非最佳的服藥方式可影響藥物的吸收和生物利用度。四川大學華西醫院陳恩強教授團隊研究發現，NAs服藥方式可影響病毒學應答情況，無論ETV還是TDF治療，將服藥方式調整為所謂的「最佳服藥方式」後，均可顯著提高病毒學應答率。
值得一提的是，除了ETV、替諾福韋（TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）外，艾米替諾福韋（TMF）也被中國2022版乙肝指南推薦為一線抗病毒用藥。從目前可獲得的證據來看，TMF似具有較好的細胞膜通透性、在肝細胞內的活化代謝產物水平較高和較好的體內生物利用度等優點，其或特許作為ETV、TDF和TAF等一線藥物治療出現LLV後可能挽救方案的重要組成部份。在今年於日本召開的APASL年會上，四川大學華西醫院陳恩強教授團隊報告了一項關於ETV或TAF治療發生LLV換用TMF單藥治療的觀察性研究，結果顯示換用TMF單藥治療可以讓一部份LLV患者獲得更好的病毒學應答，尤其在HBeAg陰性的CHB患者中。
除此之外，來自沙特阿特伯Sanai FM教授等在 Saudi J Gastroenterol 雜誌發表的一項研究結果顯示，針對ETV治療過程中發生LLV的患者，及時換用TAF抗病毒治療具有更明顯的長期健康和經濟獲益。
