百年胰島素研發終於又迎來新突破！
6月24日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準了諾和諾德研發的全球首個胰島素周制劑依柯胰島素註射液（「諾和期」）在中國上市，用於治療成人2型糖尿病。這一突破也開啟了胰島素治療周制劑時代。
胰島素為何不可或缺
據介紹，經過創新的分子設計和結構修飾，「諾和期」的作用時間顯著延長，兼顧療效與安全性，依柯胰島素單次註射體積與基礎胰島素日制劑相似，一周僅需註射一次，能有效改善胰島素治療的依從性。
值得關註的是，此次中國藥品監管機構首次早於美國FDA批準了這款糖尿病治療藥物。該藥物也是中國在糖尿病藥物開發領域首次實作與歐盟和美國同步開展臨床試驗，同步遞交上市申請，讓中國患者更早獲益於全球創新藥。
諾和諾德近年來因GLP-1受體激動劑「明星減重藥」司美格魯肽而備受市場關註，但該公司早在100多年前就開始進行胰島素的商業化生產。回望胰島素百年發展歷史，胰島素不斷更新叠代，胰島素作為糖尿病治療的基石性藥物，其作用並不是GLP-1受體激動劑能夠替代的。
與胰島素不同，GLP-1受體激動劑的作用機制是透過啟用GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，並透過減緩胃排空速度，降低食欲，從而達到控制血糖的水平。
「諾和期」中國臨床試驗負責人、解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科母義明教授對第一財經記者表示：「胰島素在糖尿病血糖控制中發揮重要不可替代的作用。在臨床中，2型糖尿病患者存在胰島素起始延遲、依從性差等挑戰。而且糖尿病的病因非常復雜，每個患者的病理、生理基礎都不完全一樣，治療的策略也不完全相同。」
母義明進一步解釋稱，很多糖尿病患者實際上缺乏胰島素。「1型糖尿病患者胰島素分泌嚴重缺乏，因為患者的β細胞被破壞後不能產生足夠的胰島素；而2型糖尿病至少有兩種明確的病理變化，一種是胰島素缺乏，另一種是胰島素抵抗。胰島素抵抗可以理解為還能分泌胰島素，但作用的效率低下。」他對第一財經記者表示。
母義明援引數據稱，在中國糖尿病患者中，除1型糖尿病必須使用胰島素外，有10%至20%的2型糖尿病患者診斷糖尿病3至5年後，β細胞功能明顯減退，臨床表現為口服降糖藥越來越難控制血糖，只能使用胰島素。在病程長達10到20年的2型糖尿病患者，β細胞功能也會出現明顯降低，部份患者也需要胰島素治療。此外，一些有嚴重並行癥的患者，口服降糖藥會對肝腎帶來代謝的負擔，甚至同時伴有胰島功能的減退，建議使用胰島素。妊娠糖尿病或糖尿病妊娠的患者，也需要使用胰島素。
對於胰島素抵抗的患者而言，這些患者中的經典人群是超重或者肥胖人群，當他們把體重控制下來，胰島素抵抗就會改善，胰島素的敏感性就會增加，GLP-1受體激動劑是起到幫助他們減重從而改善胰島素抵抗的有效療法。
母義明認為，GLP-1受體激動劑藥物與胰島素適用的患者人群並不完全相同，但兩者聯合使用會改善2型糖尿病患者的多個病理變化，也是一種效果很好的治療手段。
第一財經記者了解到，由依柯胰島素與GLP-1受體激動劑周制劑司美格魯肽組成的新型聯合制劑IcoSema的國際多中心3期臨床試驗正在進行中，且在中國已獲批臨床試驗，有望為糖尿病患者帶來更多的治療選擇。
所有糖尿病患者都能用嗎
針對最新批準的胰島素周制劑是否能適用於原本使用每日註射基礎胰島素的所有糖尿病患者，母義明表示，並不是所有的這種患者均適合胰島素周制劑，是否適用因病情而異。他告訴第一財經記者，在中國的臨床試驗做的主要是之前沒有使用過胰島素的患者人群，比如說用了一種到兩種口服降糖藥，依然血糖不能達標的。
他補充說，並不是說有了胰島素周制劑就等於解決了胰島素所有的問題，這只是給某些未被滿足需求的患者提供了一個新的治療手段。
從技術的角度來看，依柯胰島素中胰島素的結構並沒有發生大的改變，只是連線的脂肪酸側鏈更長，從而可與白蛋白強效、可逆的結合，並減慢了胰島素的清除；皮下註射後，在血液迴圈中與白蛋白結合形成儲庫，使得有活性的胰島素分子從儲庫中緩慢、持續地釋放，這種「緩釋」效應作用於靶器官和組織，在人體內半衰期可長達196小時。
母義明指出，在安全性方面，大家最擔心的就是低血糖，胰島素周制劑導致的低血糖風險與每日註射一次的胰島素相比，兩者沒有統計學差異，低血糖風險均較低。
不過他強調，每個藥上市之後都需要長期關註安全性方面的問題，因為隨著樣本量的增加，使用的人群越多，反映出來的問題可能也會越多。
在藥物的有效性方面，母義明期待未來能夠開展更多臨床對照試驗，在適應證方面，未來該胰島素周制劑是否能適用於1型糖尿病患者也值得關註進一步的研究證據。
諾和諾德的胰島素周制劑作為率先獲得批準的產品，未來也將面臨激烈的市場競爭。今年5月，禮來公司表示，在針對2型糖尿病患者的兩項研究中，每周一次的胰島素註射劑efsitora所顯示的血糖降低效果與常用的日制劑胰島素一致。
禮來、賽諾菲和諾和諾德三家巨頭占據美國胰島素市場90%的份額。母義明表示，任何一個新產品的上市一定會帶動一批公司感興趣。現在國內的相關醫藥企業在研發方面也比較活躍，包括對胰島素周制劑的研發。但他表示：「依柯胰島素註射液是有專利的，如果國內企業使用相同的專利技術或者生產途徑進行藥物開發，研發是可以的，但是在專利到期前，產品不能上市。」
(本文來自第一財經)
