KRAS基因是一種人類癌癥中突變頻繁的原癌基因，屬於RAS超家族，該家族成員還包括HRAS和NRAS，其中KRAS是RAS突變中最常見的突變亞型。
KRAS突變以單堿基錯義突變為主，其中80%以上是第12位元（G12）胺基酸殘基發生突變，常見的突變類別包括G12C、G12D和G12V等。
胰臟癌治療難度大、死亡率極高，有「癌癥之王」的稱號。致癌RAS蛋白驅動了30%的人類癌癥，如非小細胞肺癌（NSCLC）、胰腺導管腺癌（PDAC）和結直腸癌（CRC），PDAC是胰臟癌最常見的病理類別。
目前已批準的KRAS靶向癌癥療法僅針對一種特定的KRAS G12C突變，該突變在KRAS驅動的癌癥中大約只占15%，所以大部份KRAS突變驅動的癌癥依然缺少相應的靶向藥。
4月8日，發表在Nature的兩篇論文顯示，Revolution Medicines公司開發了一款新型口服藥物RMC-7977，該分子在一系列RAS驅動的臨床前癌癥模型，尤其是胰臟癌臨床前模型中展現出高效的抗腫瘤能力。
第一篇論文介紹了新型RAS抑制劑RMC-7977的作用機制：
如圖1所示，化合物RMC-7977是經一系列結構改造後得到的。RMC-7977可與細胞內伴侶親環蛋白A（CYPA）結合，形成一個可逆的二元復合物，隨後與活化狀態（GPT結合）的RAS蛋白結合，形成三元復合物，阻斷RAS與效應物之間的相互作用，達到抑制RAS下遊訊號通路的作用。
知識卡：RAS蛋白是二元分子開關，在「ON」狀態（GTP結合）和「OFF」狀態（GDP結合）之間迴圈。這兩種狀態之間的微妙平衡主要是由鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）控制的，它將RAS-GDP轉化為RAS-GTP；以及透過水解將RAS-GTP轉化為RAS-GDP的GTP啟用蛋白（GAP）。
圖1. RMC-7977抑制多種RAS變體的啟用狀態
在臨床前研究中，RMC-7977在一系列RAS突變的NSCLC、PDAC和CRC模型中表現出了良好耐受劑量，以及持久的抗腫瘤活性。
圖2. RMC-7977在RAS依賴的多種腫瘤模型中具有良好活性
此外，以RMC-7977為代表的RAS（ON）多選擇性抑制劑還具有克服耐藥機制的潛力。
圖3. RMC-7977可以克服對突變選擇性KRAS抑制的抗性
這篇論文表明，RMC-7977在治療廣泛的RAS依賴型癌癥，尤其是那些對當前KRAS（G12C）抑制劑產生抗性的癌癥方面展現出潛力，為癌癥治療開辟了新的途徑。
第二篇論文則重點介紹了RMC-7977治療胰臟癌的潛力：
研究人員利用不同的胰腺導管腺癌臨床前模型，分別驗證了RMC-7977的抗腫瘤活性。
結果顯示，RMC-7977不僅在PDAC的體外模型中顯示了強大的抗腫瘤活性。而且在PDAC異種移植和異體移植的體內模型中也顯示出了抗腫瘤活性，且在體內具有良好的耐受性。
圖4. RMC-7977在PDAC的體內模型中的活性
此外，腫瘤組織在藥物作用下展現出雕亡波和持續的增殖停止，而正常組織則僅顯示出暫時的增殖減少，沒有出現雕亡跡象。
圖5. 抑制RAS誘導胰腺腫瘤選擇性雕亡
此外，研究人員還揭示了腫瘤治療過程中發生的一種主要的耐藥機制——Myc拷貝數增加。與TEAD抑制劑的組合使用可以克服這一耐藥性。這為PDAC及其他RAS突變驅動的癌癥提供了一種潛在的治療策略，尤其是在單藥治療產生耐藥性的情況下。
這篇論文表明，RMC-7977提供了更廣泛的針對性，有潛力惠及大多數PDAC患者，並應對更廣泛的抗藥性機制，為未來癌癥治療開辟了新的道路。
針對上述兩篇論文，Revolution Medicines公司行政總裁兼董事長Mark A. Goldsmith博士表示：「這些創新研究將我們的抑制劑平台的影響擴充套件到了致癌RAS突變體。這表明如果透過廣泛靶向RAS類蛋白質而不對正常組織造成影響，就有可能獲得有意義的抗腫瘤活性。」
註：文章配體均來自Nature
參考資料：
[1]Matthew Holderfield et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature（2024）
[2]Urszula N. Wasko et al. Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature（2024）
[3]https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-announces-publications-discovery-and
Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
歡迎轉發分享及合理參照，參照時請在顯要位置標明文章來源； 如需轉載，請給微信公眾號後台留言或發送訊息，並註明公眾號名稱及ID。
免責申明：本微信文章中的資訊僅供一般參考之用，不可直接作為決策內容，醫藥魔術方塊不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。
