幼年特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）是指兒童起病的病因不明確的慢性關節炎。實際上，今天認為 JIA 其實是一大類異質性疾病的組合；而不是既往以為的一種疾病。
不但如此，隨著對疾病認知的深入，過去很多被診斷 JIA 病人被發現其實是被誤診了。比如，Blau 症候群就常常被誤診為 JIA。
來自中國重慶醫科大學附屬第一醫院的一項研究發現[1]：
在 2008 年 5 月 1 日至 2021 年 6 月 1 日期間，123 例既往診斷為幼年特發性關節炎患者行靶向 NOD2 測序，最終發現有 Blau 症候群分子改變的有 21.1%（95% CI：14.9%，29.2%）。
該研究選擇的是幼年特發性關節炎+葡萄膜炎，或幼年特發性關節炎+皮膚病變的患者。
該研究證實，既往很多被診斷幼年特發性關節炎的病人，其中不少（約 21%）其實是 Blau 症候群病人。
概述
Blau症候群（BS）由Edward Blau於1985年首次描述。在今天，我們把 Blau 症候群與早發型結節病（early-onset sarcoidosis ，EOS) 視作同一個疾病。
在 2001 年 Miceli-Richard C 等證實 Blau 症候群病人 是因為雕亡蛋白酶募集結構域包含蛋白 15(caspase recruitment domain-containing protein 15, CARD15) 的功能獲得性突變所致[2]。後續的進一步研究，CARD15 又被叫作核苷酸結合寡聚化結構域蛋白 2（nucleotide-binding oligomerization domain protein 2, NOD2）。
NOD2 是細菌細胞壁成分胞壁酰二酞 (muramyl dipeptide, MDP) 的細胞內感受器。與 MDP 結合的 NOD2 寡聚化形成一種訊號復合物，觸發經典 NFκB 啟用。
而 Blau 症候群並非自發性 NFκB 啟用，也不表現出對 MDP 的敏感性增加。而是在暴露於其他不充足刺激（如幹擾素 γ）時觸發 NFκB，導致多種促炎細胞因子的生成增加[3]。
圖：攜帶 Blau 相關 NOD2 突變細胞在暴露於不充足刺激（如幹擾素 γ）時觸發 NFκB，導致多促炎細胞因子增加。來源：參考 3。
從基因改變角度出發，我們對 Blau 症候群的認知較既往有較大改變。就如開篇所述，我們必須小心很多 Blau 症候群誤診。
來自中國的聲音
Blau 症候群是一個罕見病，來自丹麥的研究提示其發病率約為每年每 10 萬兒童約有 0.29 人。
中國沒有流行病學調查數據。中國最早的病例報道來自 2008 年北京兒童醫院的李彩鳳等在兒科學術交流大會上的報告。
由於疾病的罕見性，因此 Blau 症候群患者的臨床特征還不是很清楚。雖然不同學者都曾釋出過患者臨床特征總結。
比如，在 2022 年，李彩鳳老師領銜的【中國兒童 Blau 症候群臨床特點和治療分析⁃全國多中心研究】[4]：
全國11家兒童醫療中心 ，2006 年 ５ 月至 2022 年 ４ 月住院的中國兒童 Blau 症候群患者 72 例被納入研究。排除了「臨床資料及 NOD2 基因檢測結果不詳者」。
35% 患者在 1 歲 前發病，全部患者均在 5 歲 之 前發病。27.28%（20/72）發熱， 且在病程相對較早時間點 。
65.28% 有皮疹， 且絕大多數（97.22%，70/72）的皮疹出現在 ４ 歲之前。最常見為紅斑和丘疹， 無瘙癢或壓痛（76.60%，36/47）。
63 例（87.50%）有肉芽腫性關節炎， 62 例多關節炎，1 例少關節炎（僅雙踝關節受累）。
26 例（36.11%）眼部受累， 2 例視力下降， 病程早期為角膜雲翳、 充血（23.08%，6/26）， 後出現虹膜睫狀體炎（15.38%，4/26）、 青光眼（7.69%，2/26）和白內障（7.69%，2/26）等。
11例（15.28%）肺部受累， 主要為肺間質改變。
本研究發現主要的基因突變類別為 ｐ.Ｒ334Ｑ 和ｐ.Ｒ334Ｗ。攜帶 ｐ.Ｒ334Ｑ 突變的患者有相對較高的發熱和眼部受累發生率。在 ｐ.Ｒ334Ｗ 突變的患者中，有相對較高的皮疹發生率。
而 2014 年宋紅梅老師根據北京協和醫院的單中心研究 12 例 Blau 病人總結[5]：
12 例基因確診患兒均有關節炎表現並伴多關節周圍的囊腫，囊腫無壓痛，有波動感。
7 例患兒具有典型的皮疹、虹膜睫狀體炎及關節炎三聯征癥狀；
3 例無皮疹；1 例無眼部癥狀；1 例僅表現為關節炎及關節周圍囊腫而無其他癥狀。
4 例患兒有家族史，經父遺傳。
基因確診患兒全部有沿關節周圍的多發囊腫，基本無反復發熱出現，多數不伴有 C 反應蛋白 (CRP) 升高；
而另有 6 個臨床疑似，但基因無突變患兒少見關節囊腫，多數有反復發熱，全部出現 CRP 升高。
另外，基因確診的病例裏有 8 例患兒早期被誤診為 JIA。
結合國際研究的診斷建議
參考前述中國的病例總結，以及歐美最大病例數的總結 [6]，筆者總結 Blau 症候群的臨床特征如下：
前提條件：
10 歲以內發病，尤其是 5 歲內發病；如確定 10 歲後才發病，可排除 Blau 症候群。
癥狀提示：
關節炎
腕、踝、膝、近端指關節的輕微癥狀性腫脹。也可能有其他關節受累，比如掌指關節、肘關節，以及少見的髖關節、脊柱關節。可伴有手指的進行性屈曲攣縮。關節和皮膚活檢可見非幹酪樣肉芽腫。
多個研究都證實，關節炎是 Blau 症候群最常見的癥狀。來自美國的一項研究認為，腱鞘炎可作為提示Blau症候群的重要體征。
來自捷克的病例報道：（
A
）左眼角膜混濁，主要位於下半部（星號）。（
B
）右眼多發性虹膜肉芽腫（星號）。（
C
）對稱性腕背腫脹。（
D
） 右眼後虹膜粘連（箭頭）。（
E
） 位於右眼視網膜下半部和 （
F
） 左眼的脈絡膜視網膜部份色素沈著萎縮性病變。來源參考8
皮疹
丘疹性紅斑、輕度鱗狀濕疹、棕褐色輕度鱗屑、魚鱗樣、結節性紅斑都是其皮疹特征。
皮疹初期形態常為鱗片狀紅斑伴多發苔蘚樣丘疹，伴或不伴有瘙癢，可累及全身大片區域，後期皮疹可逐漸老化變白、脫屑，伴有皮膚幹燥，粗糙，出現褶皺，部份被診斷為「魚鱗病」。皮膚病理活檢可表現為多核巨細胞浸潤，為典型的肉芽腫表現。
皮疹是 Blau 症候群第二常見的癥狀。
圖：皮疹特征。來源：參考 5。
一南韓患者的
紅斑丘疹性皮膚病變和皮膚病理，來源參考7
（來自Jean L_ Bolognia 編著的【Dermatology】關於Blau症候群的經典圖片 ）
眼睛病變
葡萄膜炎（前、中）最常見，再就是玻璃體炎癥、脈絡膜視網膜炎、視網膜血管病變。病情的後期可以有白內障，束帶性角膜病變、青光眼等。
國內外研究都證實，眼睛病變是第三常見臨床表現。
圖：雙眼角膜帶狀變性及虹膜粘連。來源：參考 5。
來自捷克的研究報告：（
A
） 3 個月時軀幹和四肢出現肉芽腫性斑丘疹。（
B
） 12 歲時右眼視盤蒼白和多竈性脈絡膜視網膜病變（箭頭），主要位於下半部。（
C
） 右眼中皮下角膜混濁的眼前節照片（箭頭）和 （
D
） 14 歲時 SD-OCT 角膜切片上的視覺化（星號）。（
E
） 11 歲時冠狀 T2WI 和腮腺腫大（星號）。（
F
） 11 歲時冠狀 T1WI + FatSat+ Gd 和浸潤性淚腺增大，左側更突出（星號），來源參考8
發熱
北京協和的研究裏發現 Blau 症候群患者不常見反復發熱。但是這不意味著病人沒有發熱，李彩鳳老師主持的多中心研究發現約 30% 有過發熱；不過後者並沒有反饋是否為慢性的反復發熱。
國外的病例報道裏，發熱並沒有被強調，但也有提及。根據我的理解，反復發熱不是 Blau 症候群的特征。但曾經有非感染性發熱是可能的。
其他
顱神經病變、動脈炎和內臟器官的肉芽腫性改變；
比如，中國復旦大學附屬兒童醫院的風濕科就報道病例：因高血壓而發現腎動脈炎（17歲時），後續明確診斷為Blau症候群。
總結：
對於 10 歲內發病，有「關節炎、皮疹、眼病變」的任何 2 個者，都應懷疑 Blau 症候群。
如果只有其中之一，在排除了其他可能後也應懷疑 Blau 症候群。
而確診 Blau 症候群則需要基因檢測。
參考資料：
1，Zhenyu Zhong , Lingyu Dai , Peizeng Yang，et al.Molecular diagnostic yield for Blau syndrome in previously diagnosed juvenile idiopathic arthritis with uveitis or cutaneous lesions.Rheumatology (Oxford). 2023 Nov 6:kead596.doi: 10.1093/rheumatology/kead596.Online ahead of print.
2，Miceli-Richard C, Lesage S, Rybojad M, et al. CARD15 mutations in Blau syndrome. Nat Genet 2001; 29:19.
3，Takada S, Kambe N, Kawasaki Y, et al. Pluripotent stem cell models of Blau syndrome reveal an IFN-γ-dependent inflammatory response in macrophages. J Allergy Clin Immunol 2018; 141:339.
4，張俊梅， 趙曉珍，李彩鳳等，【中國兒童 Blau 症候群臨床特點和治療分析-全國多中心研究】，【罕見病研究】，2022 年第 3 期，252-258
5，王薇 ，魏瑉 ，宋紅梅 ，邱正慶，【Blau 症候群患者 NOD2 基因突變及臨床特點分析】，中華兒科雜誌 2014 年 12 期
6，Rosé CD, Pans S, Casteels I, et al. Blau syndrome: cross-pal data from a multicentre study of clinical, radiological and functional outcomes. Rheumatology (Oxford) 2015; 54:1008.
7，Woojoong Kim , Eujin Park , Yo Han Ahn , et al. A familial case of Blau syndrome caused by a novel NOD2 genetic . Korean J Pediatr. 2016 Nov;59(Suppl 1):S5-S9. doi: 10.3345/kjp.2016.59.11.S5. Epub 2016 Nov 30.
8，Michaela Brichova， Aneta Klimova，et al. Blau Syndrome: Challenging Molecular Genetic Diagnostics of Autoinflammatory Disease. Genes (Basel). 2024 Jun; 15(6): 799. Published online 2024 Jun 18. doi: 10.3390/genes15060799
