編者按： 當前糖尿病管理仍充滿挑戰，而依從性差是血糖達標的重要阻礙，且嚴重影響患者臨床結局。中國調查數據顯示，接受降糖治療的糖尿病患者中血糖達標率不足50%[1]；美國數據表明，在患有糖尿病等慢性疾病的成人中，30%~50%的藥物未按處方使用[2]。
治療方案復雜是影響依從性的主要因素之一，研究數據提示簡化治療或可打破治療方案復雜與血糖控制不理想及患者治療痛苦的關系[3]。多項研究顯示，長效制劑包括長效二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）在慢性疾病領域具有簡化治療方案、提高依從性、改善臨床結局等優勢。考格列汀作為全球首個超長效的雙周DPP-4i也有著不俗的表現，一年僅需口服26次，極大程度簡化降糖治療方案，減少用藥負擔，有助於提高依從性和患者滿意度，為2型糖尿病（T2DM）的治療開啟新篇章。本文中， 解放軍總醫院母義明教授 詳細闡述了提高依從性的必要性及考格列汀治療的優勢，讓我們一起來看看。
一、治療依從性對改善T2DM患者的臨床結局至關重要
一直以來，治療依從性差是慢性疾病包括糖尿病在內的主要問題，可導致患者血糖控制不佳並增加不良臨床結局風險。數據顯示，使用藥物占有率（MPR，用於評估患者的藥物依從性，數值越大，依從性越高）每增加1%，血糖控制不良的機率就降低48%[4]；藥物依從性量表每下降1分，糖化血紅蛋白（HbA1c）就增加0.21%、急診就診增加20.4%、門診增加20.9%[5]；藥物依從性差顯著增加全因死亡率風險1.6倍（P<0.001）及醫療和住院費用[6-7]。
影響依從性的治療相關因素主要包括給藥途徑、治療復雜性、治療期的持續時間和藥物副作用。給藥方式方便的藥物（如口服藥物）可能會使患者依從性更高，同時患者對復雜治療方案的依從性會隨著每日服藥次數的增加而下降[8]。治療方案復雜程度（MRCI）低和中等的T2DM患者治療依從的可能性分別增至6.6倍、4.6倍[9]（圖1）。需要提醒的是，治療方案復雜度高的糖尿病患者往往疾病負擔更重，如血糖水平更高或伴其他並行癥/合並癥，而這些均使患者可能需要聯合更多的藥物治療。因此，簡化降糖方案顯得尤為重要。
圖1. 治療方案復雜程度
是影響治療依從性的重要因素之一
提高依從性是否有助於改善血糖控制及患者預後呢？一項前瞻性佇列研究顯示，堅持治療的T2DM患者第1年的HbA1c較不堅持治療的患者降低0.65%，且提高治療依從性帶來的HbA1c改善與增加治療藥物種類相當[10]。另一項系統性綜述納入了92篇文獻，結果發現，T2DM患者較好的治療依從性和持續性可顯著降低微血管和/或大血管事件發生率和住院率[11]，並降低醫療支出和提高患者生活質素[11-12]。
二、長效DPP-4i制劑進一步提高T2DM患者的依從性
提高依從性的幹預措施有多種，其中尤為值得關註的是優先使用長效藥物和盡可能簡化治療方案。使用長效制劑可以實作長時間、持續藥物釋放，減少劑量/頻次，簡化治療，為提高依從性提供便利條件，從而為達到更佳療效奠定基礎（圖2）。目前長效制劑是各種疾病領域藥物研發的趨勢。如，骨質疏松癥患者每周一次雙膦酸鹽與每日一次給藥相比，具有更高的依從性[13]；在心血管領域，雙周前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的依從性高達96.6%[14]；在T2DM患者中，與每日一次胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）相比，每周一次給藥可降低治療不依從風險11%[15]，且起始周制劑治療的HbA1c降幅更大[16]。總之，這些用藥頻率的減少不僅可以提高依從性，還可以改善治療效果，進而降低醫療花費。
圖2. 長效制劑或可為提高患者依從性提供便利條件
新型降糖藥DPP-4i因良好的降糖療效和安全性在臨床上得到廣泛套用。英國一項系統綜述和薈萃分析共納入696 939例T2DM患者，結果顯示，DPP-4i的依從率高於噻唑烷二酮類藥物、磺脲類藥物和二甲雙胍[17]。另一項研究結果顯示，在常用口服降糖藥中，患者對DPP-4i的滿意度和依從性高於二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和磺脲類藥物[18]。當患者從DPP-4i日制劑轉換至DPP-4i周制劑時，治療滿意度、依從性、對處方藥物的印象均進一步提升[19]（圖3）。
圖3. 當從DPP-4i日制劑轉換至周制劑，滿意度和依從性進一步提升
三、超長效DPP-4i考格列汀簡化T2DM治療，提高依從性
考格列汀是中國海思科醫藥集團自主研發的首款雙周超長效DPP-4i，10 mg半衰期為131.5 h、DPP-4抑制持久（給藥14天後對DPP-4平均抑制率達80%以上[20-21]）、藥物相互作用少、肝腎功能不全患者不增加藥物暴露，這些結構特點決定了其臨床獲益，並在多項臨床研究中得到證實。
考格列汀治療T2DM的兩項關鍵Ⅲ期臨床研究結果已相繼在2023年第83屆美國糖尿病協會（ADA）年會上公布。其中一項HSK7653-301研究從全國52家中心納入476例患者進行隨機分組，以評估考格列汀單藥治療T2DM患者的療效和安全性[22]。結果顯示，用藥24周時，考格列汀10 mg和25 mg組的HbA1c降幅顯著優於安慰劑組（圖4）。
另一項HSK7653-302研究為一項隨機、雙盲、活性藥對照、非劣效性的Ⅲ期臨床試驗，在接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的中國T2DM患者中，評估加用每兩周一次考格列汀治療與每天一次利格列汀治療的療效和安全性[23]。結果顯示，治療第24周時，考格列汀10 mg和25 mg聯合二甲雙胍降低HbA1c的療效均非劣於利格列汀聯合二甲雙胍（圖5）。兩項Ⅲ期研究均發現考格列汀治療的不良事件發生與安慰劑或對照藥物相似，總體安全性良好，患者依從性好，偶有不規律服藥但不影響降糖效果，低血糖副作用少，長期用藥安全。
圖4. 主要療效指標：24周HbA1c較基線的變化
圖5. 主要療效指標：24周HbA1c較基線的變化
需要強調的是，如前面所述，長效制劑是目前糖尿病領域藥物研發的趨勢，以期提高治療依從性和療效，這一宗旨與國內外各大指南的推薦一致。基於上述兩項關鍵Ⅲ期臨床研究結果，超長效DPP-4i考格列汀每兩周給藥一次，與日制劑相比，在降糖療效相似的情況下，每年僅需服藥26次，大大減輕了患者用藥負擔，有助於提高長期治療依從性，從而改善患者結局、提高生活質素，這也與國內外指南推薦相呼應。
總結
依從性差是糖尿病等慢性疾病管理的主要問題，長效制劑為提高依從性提供了便利條件。研究發現DPP-4i的依從性優於其他多種口服降糖藥，且從日制劑轉換至周制劑時，依從性和滿意度均進一步提升。而超長效DPP-4i考格列汀療效和安全性與日制劑相當，每兩周一次的更長給藥間隔有助於簡化治療方案，進一步提高依從性和血糖控制。作為全球首個口服、雙周DPP-4i，考格列汀一經上市，將以其獨特的優勢助力糖尿病管理，惠及中國廣大患者，讓我們共同期待。
專家簡介
母義明教授
解放軍總醫院內分泌科主任醫師、教授，博士生導師
中華醫學會內分泌學分會第十屆委員會主任委員
中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會會長
解放軍醫學會內分泌專業委員會主任委員
Chronic Diseases and Translational Medicine副主編
【中華內科雜誌】副主編
【中華內分泌代謝雜誌】副主編
【中國醫學前沿雜誌】副主編
【實用內科雜誌】副主編
【解放軍醫學雜誌】副主編
發表SCI論文350余篇，包括以通訊和或第一作者在JAMA、Lancet Diabetes& Endocrinolgy等期刊發表論文
2012年和2018年被中華醫學會授予傑出貢獻獎
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