免疫檢查點抑制劑已經成為很多惡性腫瘤的標準治療方法，即便是有靶向藥治療辦法的患者，可能在靶向藥耐藥後也會選擇免疫治療。免疫檢查點抑制劑包括靶向PD-1的PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗等），靶向PD-L1的PD-L1抑制劑（如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗），以及針對CTLA-4的抗體藥物（如伊匹木單抗）。這些藥物可以單獨使用，也可以兩種藥物組合使用。
與其他治療辦法相似，免疫治療也有不良反應的風險，很大的原因是藥物引起了免疫T細胞失調，那麽具體都表現出什麽樣的癥狀呢？這些不良反應出現後的處理辦法是什麽？最近的一篇文獻綜述了這個方面的知識，癌度為大家編譯一下，希望對大家有所幫助。
參考文獻刊例圖示
一、肺炎，有生命危險的不良反應
肺炎是肺實質的局竈性或彌漫性炎癥，患者最為常見的癥狀就是咳嗽加重、呼吸急促，比較少見的癥狀是胸痛和發燒。PD-1抑制劑單獨治療出現肺炎的概率是3%到7%，如果患者使用PD-1聯合CTLA-4抑制劑，則發生肺炎的概率較高達到了8.3%，其中三級以上肺炎的概率是3.3%。如果是免疫聯合化療，則肺炎的發生概率會更高一些。
大多數的不良事件發生在治療的前3個月，但是免疫相關性肺炎的中位發生時間是11到34周，以及最後一次使用免疫治療後的1.5周到127周。免疫治療相關性肺炎是一種排除性診斷，必須排除其他的臨床狀況，包括感染、間質性肺病或既往放射治療。支氣管肺泡灌洗、肺活檢放射學診斷和病理評估可做初步診斷。
免疫檢查點抑制劑相關肺炎的檢查
相關指南建議透過口服或靜脈註射0.5到1毫克/每公斤體重的皮質類固醇治療來控制癥狀性肺炎。高級別肺炎（3級以上）使用甲基潑尼松龍（1毫克/kg體重），在4到6周內逐漸減少。雖然大多數患者對高劑量糖皮質激素有應答，但是48到72小時後未能應答的患者被認為是類固醇難治性的，應該考慮二線免疫抑制，如環磷醯胺、英夫利昔單抗、靜脈註射免疫球蛋白、嗎替麥考酚酯。類固醇難治性肺炎通常發生在治療過程的早期，患者死亡率較高，需要格外引起重視。
二、心肌炎
心肌炎是最為常見的心臟不良反應，盡管包括心包炎、心肌病、心力衰竭、心律不整和心包積液都有報道，但是這些總體發生率比較低（＜1%），心肌炎是最為致命的不良反應，PD-1聯合CTLA-4抑制劑治療出現心肌炎的死亡率高達50%，由於骨骼肌肌炎、橫膈肌及輔助呼吸肌的橫紋肌溶解而同時發生的呼吸衰竭被認為會導致高死亡率。
除去聯合治療外，目前沒有已經證實的心肌炎危險因素。心肌炎的中位發病時間是30天。心肌炎的癥狀包括疲勞、胸痛、暈厥、氣短、心源性休克、急性心力衰竭、致命性心律不整。其中心律不整可以透過心電圖診斷，心臟核磁MRI在明確診斷方面比心臟超聲波要好，心內膜心肌活檢是診斷心肌炎的金標準。心肌炎的治療比較復雜，需要使用大劑量皮質類固醇或二線免疫抑制（阿巴西普、血漿置換、MMF），但即便是進行標準治療，仍然會有比較高的死亡率（＞60%）。
三、皮膚毒性，較早出現的不良反應
如果患者使用免疫治療與其他治療的聯合療法，則高達50%到70%的患者會出現皮膚毒性，皮膚不良反應的嚴重程度不一，包括皮疹、麻疹樣皮疹、瘙癢、白癜風樣色素脫失和苔蘚樣皮炎，有一些癥狀不常見但是會比較嚴重，如史蒂文斯-莊遜症候群 (SJS)、中毒性表皮壞死松解癥 (TEN) 和大皰性類天皰瘡。
一般來說皮膚不良反應是最早出現的不良反應事件，一般免疫治療4周後就出現了，皮膚活檢有助於排除其他病因並確定特定的皮膚毒性，治療則取決於分級，通常使用局部潤膚劑和抗組織胺藥物，如果是2級以上皮膚毒性則需要使用皮質類固醇。
四、腎炎，化療聯合PD-1常見不良反應
化療聯合免疫治療的急性腎損傷和腎炎概率比較高，總體發生概率為2%到7%，也有報道高達29%，與其他不良反應相比，腎炎具有更長的潛伏期，中位發病時間為14周到24周。患者最為常見的是無菌膿尿或腎病範圍蛋白尿，也可能會出現尿頻、面部/腹部或外周水腫以及高血壓。
臨床實踐中，許多患者要麽對一級腎炎進行保守性治療，要麽對2級到4級腎炎進行經驗性糖皮質激素治療。腎毒性治療後能否重新使用免疫治療仍是一個在研究的問題。
五、肝炎，免疫和靶向治療組合比較常見的不良反應
免疫治療誘發的肝炎通常是無癥狀的，接受免疫治療的患者有18%是這種情況，6%的患者會出現3級以上不良反應，危險因素包括年齡較小、聯合療法等。目前免疫相關性肝炎最佳診斷仍然是不確定的，部份患者可能需要肝活檢來確診。與其他的治療類似，高劑量皮質類固醇是治療的基石，如果皮質類固醇無效，則通常使用嗎替麥考酚酯（MMF），血漿置換和抗胸腺細胞球蛋白等治療被發現在部份病例中有效。
免疫治療相關不良反應發生的時間周期
最後，癌度提醒大家一定註意免疫治療的相關不良反應，很多的時候患者不是因為腫瘤進展，而是因為治療的相關不良反應而去世。另外出現免疫治療外，盡量積極從靶向治療獲益，透過全面的基因檢測分析出腫瘤的驅動基因，最大化靶向治療獲益的可能性。以避免將所有希望壓在免疫治療的危險。此外透過基因檢測分析明確靶向、免疫治療受益基因、超進展基因突變也是有意義的，大家可以關註癌度微信公眾號或下載癌度APP加入癌度基因檢測和報告解讀群，參與基因檢測團購和鉅惠補貼。
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參考文獻：
O’Leary CL, et al., Immune-Related Toxicity in Non- small cell Lung Cancer: Current State-of-The-Art and Emerging Clinical Challenges, Journal of Thoracic Oncology (2023).
