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近年來，關於不確定期患者的證據不斷累積，多項研究證實不確定期慢乙肝患者易發生分期轉變，疾病進展風險高
。
近期，深圳市第三人民醫院的陳軍教授團隊也報道了不確定期慢乙肝患者的疾病進展情況，證實
在未經治療且接受肝活檢的慢乙肝患者中有超 50% 處於不確定期，這些不確定期慢乙肝患者中近 60% 存在顯著肝組織學改變（≥ G2和/或≥ S2），其中年齡≥ 40歲、血小板（PLTs）水平較低和ALT大於正常值上限（ULN）均是不確定期慢乙肝患者發生顯著肝組織學改變的獨立危險因素。
研究方法
本回顧性研究納入1532例在深圳市第三人民醫院至少接受一次肝活檢、成年（> 18歲）、HBsAg陽性超過6個月且未接受過抗病毒治療的慢乙肝患者。患者行肝活檢前6個月內乙肝相關抗原、抗體、HBV DNA水平、ALT水平穩定。
根據2018年美國肝病研究協會指南（AASLD 2018）提出的臨床分期標準，將慢乙肝患者分為免疫耐受期、HBeAg陽性免疫活動期、非活動期和HBeAg陰性免疫活動期。ALT正常值上限（ULN）為男性35 U/L，女性25 U/L。不符合上述4期的患者歸為不確定期，又根據HBeAg狀態、ALT水平及HBV DNA水平，將不確定期患者進一步分為不確定期A - D組。
根據AASLD 2018指南定義的
臨床分期及不確定期分組
采用Scheuer評分系統評估肝組織炎癥和肝纖維化。肝組織炎癥分為G0 - G4級，肝纖維化分為S0 - S4級。肝組織炎癥≥ G2定義為顯著肝組織炎癥，肝纖維化≥ S2定義為顯著肝纖維化，肝組織炎癥≥ G2和/或肝纖維化≥ S2定義為顯著肝組織學改變。
研究結果
0 1
未經治療的慢乙肝患者中有53.13%處於不確定期
患者平均年齡為38.09 ± 9.07歲，男性占69.97%，處於免疫耐受期、HBeAg陽性免疫活動期、非活動期及HBeAg陰性免疫活動期的患者比例分別為7.70%（n = 118）、12.86%（n = 197）、20.69%（n = 317）及5.61%（n = 86），另
有 53.13% （ n = 814 ）的患者處於不確定期。不確定期A、B、C、D組的患者比例分別為7.62%、19.66%、37.35%和35.38%。
慢乙肝患者不同臨床分期的患者比例
不確定期C組和D組患者的年齡顯著大於不確定期A組和B組。不確定期B組患者的ALT、AST、總膽紅素（TBIL）、HBsAg、HBV DNA水平顯著高於其他3組。
不確定期不同亞組患者的臨床特征，
n（%）（部份截圖）
02
不確定期患者中近60%存在顯著肝組織學改變
在1532例慢乙肝患者中，分別有38.12%、48.24%和58.94%的患者存在顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化和顯著肝組織學改變。
在免疫耐受期、HBeAg陽性免疫活動期、非活動期、HBeAg陰性免疫活動期和
不確定期患者中，存在肝組織學疾病進展的患者比例分別為：
顯著肝組織炎癥：22.03%、84.26%、11.04%、73.26%和
36.12%；
顯著肝纖維化：27.97%、60.91%、38.49%、66.28%、
50.00%；
顯著肝組織學改變：37.29%、86.80%、40.69%、82.56%、
59.95%。
在不確定期A、B、C、D組中，存在肝組織學疾病進展的患者比例分別為：
顯著肝組織炎癥：56.45%、48.75%、22.70%、38.89%；
顯著肝纖維化：59.68%、48.12%、44.08%、55.21%；
顯著肝組織學改變： 66.13% 、 65.62% 、 51.32% 、 64.58%
。
肝活檢顯示不同臨床分期慢乙肝的肝組織學改變情況
0 3
年齡大於40歲、PLT水平更低、ALT水平更高的患者，疾病進展風險顯著增加
年齡≥ 40歲、PLT ≤ 150 × 10
9
/L、ALT ≥ 1 ULN的不確定期患者中存在顯著肝組織學改變的比例均顯著高於年齡< 40歲、PLT > 150 × 10
9
/L、ALT < 1 ULN的患者（
P均< 0.05）。
比較不確定期患者中不同年齡、PLT、ALT水平患者存在顯著肝組織學改變（≥ G2/S2）的患者比例
（註：a
P < 0.05,b
P < 0.001）無論年齡是否大於40歲，與PLT > 150 × 10
9 9 P均< 0.001）。
在≥ 40歲的
不確定期
患者中，ALT ≥ 1 ULN組患者的顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化和顯著肝組織學改變的比例均顯著高於ALT < 1 ULN組（
P均< 0.001）。
比較不同年齡、不同ALT水平不確定期患者中≥ G2、≥ S2、≥ G2/S2的患者比例（註：
b
P
< 0.001）
0 4
年齡大於40歲，PLT水平更低，及ALT水平更高均是不確定期患者發生顯著肝組織學改變的獨立危險因素
多因素logistic分析顯示，年齡≥ 40歲（aOR, 1.44; 95%CI: 1.06 - 1.97;
P= 0.02），PLT ≤ 150 × 10
9
/L（aOR, 2.99; 95% CI: 1.85 - 4.83;
P< 0.0001），ALT ≥ 1 ULN（aOR, 1.48; 95% CI: 1.08, 2.05,
P= 0.0163）是不確定期患者顯著肝組織學改變的獨立危險因素。
不確定期患者顯著肝組織學改變的預測因素
肝霖君有話說
本研究表明，經肝活檢證實，在未經治療的不確定期患者中約有60%存在顯著肝組織學改變，年齡≥ 40歲是不確定期慢乙肝患者發生顯著肝組織學改變的獨立危險因素之一。近期一項針對30歲以下未經治療的青年慢乙肝患者的長期隨訪也表明，在
這類青年患者
中近30%處於不確定期，而持續處於不確定期可能與疾病進展有關，提示對於不確定期患者，或許不應根據患者的年齡來考慮是否啟動抗病毒治療，建議必要時應接受肝活檢，確定疾病進展以及時啟動抗病毒治療。
近期也有多項證據表明不確定期慢乙肝患者啟動抗病毒治療的遠期獲益明顯，其肝硬化或肝癌發生風險均顯著低於未接受抗病毒治療的患者
，我們也期待更多的前瞻
性研究來驗證抗病毒治療對不確定期慢乙肝患者的遠期獲益，改善患者的遠期結局。
參考文獻：
Huang DL, Cai QX, Zhou GD, et al. Liver histological changes in untreated chronic hepatitis B patients in indeterminate phase[J]. World J Hepatol. 2024, 16(6): 920-931.
