膿毒癥的經驗性抗生素治療引起的急性腎損傷
定州市人民醫院重癥醫學科 張麗欣
重癥行者轉譯組
膿毒癥定義為由於宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙。這是全球衛生健康的首要問題，每年影響著全球5500萬人，造成1100萬人死亡。如果膿毒癥患者不能及時啟動抗生素治療有可能進展為膿毒癥休克（死亡率達30%-40%）。因此，膿毒癥是公認的需緊急救治的疾病。
目前的管理側重點在於以下「集束化」治療方案，包括早期辨識，及時抗生素套用和液體復蘇。常用的經驗性治療膿毒癥的兩種抗生素是β-內醯胺類哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟。這兩種藥物都對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌（包括銅綠假單胞菌）具有廣泛的體外活性。它們常與萬古黴素聯合使用對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的活性。
這兩種β-內醯胺類抗生素都與不良風險有關。與其他β-內醯胺類藥物相比，哌拉西林-他唑巴坦聯合萬古黴素會增加急性腎損傷（AKI）的風險，致使許多開具處方醫師放棄經驗性套用哌拉西林-他唑巴坦。觀察性研究的meta分析發現，萬古黴素聯合哌拉西林-他唑巴坦與更高的AKI發病率相關，優勢比（ORs）高達3.64，AKI絕對發病率為22.2%，而對照組為12.9%。基於這些數據，美國食品和藥品管理局警告：哌拉西林-他唑巴坦與萬古黴素聯合使用可能會增加AKI的發生率。
然而，這種關聯是否反映了實際的腎臟損害一直備受質疑。回顧性觀察性研究的關鍵缺陷包括以血清肌酐水平作為AKI測量的指標，未測量混雜因素，以及各研究之間的有些不一致性。動物研究和最近的一項前瞻性臨床研究表明，血清肌酐水平的升高可能反映了腎小管分泌肌酐受到抑制，而不會對腎臟造成潛在的損傷。當萬古黴素聯合哌拉西林-他唑巴坦與單獨用藥或萬古黴素聯合頭孢吡肟相比時，腎損傷生物標誌物如腎損傷分子1和胱抑素C的水平並沒有增加。
頭孢吡肟與神經毒性有關，包括精神狀態改變、肌陣攣和非驚厥性癲癇。頭孢吡肟神經毒性的風險似乎隨著腎功能不全和頭孢吡肟暴露量的增加而增加，通常描述為血清谷濃度升高。由於腎功能障礙在膿毒癥患者中很常見，一些人擔心套用頭孢吡肟可能會導致易感人群譫妄。
在本期的JAMA上Qian和他的同事提供了必需的隨機臨床試驗證據，以指導急診科疑似膿毒癥患者的經驗性治療。在這項單中心、實用、開放、隨機的臨床試驗中，Qian和他的同事試圖證實套用哌拉西林-他唑巴坦或頭孢吡肟進行經驗性膿毒癥治療是否會引起AKI或神經功能障礙。他們納入了2511名患者，幾乎全部來自急診科（95%）。基線水平上54%的參與者符合膿毒癥標準，13%患者需要升壓藥物，8%患者需要機械通氣。
在頭孢吡肟組和哌拉西林-他唑巴坦組中，以AKI最高分期或14天的死亡做為主要結局沒有顯著差異（OR，0.95[95%CI，0.80-1.13]，P=0.56）。調整和預先指定的敏感性分析的主要結局也是一致的。到第14天時，兩組間主要腎臟不良事件的發生率無明顯差異。14天的死亡率相似（頭孢吡肟組為7.6%，哌拉西林-他唑巴坦組為6.0%）。而確定基線腎功能和AKI的方法是可靠的。由於超過80%的患者至少接受了1劑的萬古黴素，這項試驗提供了迄今為止最高質素的證據，表明套用哌拉西林-他唑巴坦聯合萬古黴素與頭孢吡肟聯合萬古黴素之間的AKI發生率沒有顯著差異。
頭孢吡肟組患者14天內無譫妄和昏迷，存活天數更少，平均差異是0.3天（OR，0.79 [95%CI，0.65-0.95]）。僅在確診膿毒癥患者才有顯著差異，而未確診膿毒癥患者之間差異無統計學意義。目前尚不清楚在內科病房和ICU患者之間的譫妄和昏迷的分布情況。譫妄的臨床管理沒有標準化；然而兩組間鎮痛和鎮靜使用在基線上是相似的。
這次試驗也有其局限性，這是一項單中心研究。參與者接受了短期的抗生素治療（中位數為3天[IQR，1-4天]），近50%的患者實際上沒有膿毒癥。在第14天的關鍵隨訪時間點的後期發生的事件歸因於在前5天內接受抗生素的可能性較小。因此，我們不能將這一研究發現推斷為可以套用萬古黴素聯合哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟治療。
抗生素的套用存在顯著交叉反應（頭孢吡肟組為19%，哌拉西林-他唑巴坦組為17%）。盡管電子健康登記提醒臨床醫生應註意該方面，但仍不清楚為什麽有些患者同時接受兩種藥物治療。在第7天仍在接受抗生素治療的患者中，大約三分之一的患者正在接受被分配的替代藥物。因此，幹預組並不像人們所期望的那樣純粹。
作為一項非盲法的開放研究，在確定結局方面可能存在偏倚。接受哌拉西林-他唑巴坦或頭孢吡肟的參與者是否可能分別進行AKI和神經毒性調查？此外，存活0.3天、14天內無譫妄和昏迷的組間差異是否有臨床意義？
哌拉西林-他唑巴坦和頭孢吡肟的給藥方案可能不能反映更廣泛的臨床套用。哌拉西林他唑巴坦 3.375 g 靜脈滴註 每8小時一次，每次4小時。然而，在30-240分鐘的輸液中，劑量通常為每6小時3.375-4.5g，特別是因為2023年臨床實驗室標準研究所和歐洲抗菌藥物敏感性測試委員會將他們的臨床折點基於這些更高的劑量。
重要的是，透過快速靜脈註射的頭孢吡肟，與間歇或延長輸註相比，毒性作用明顯增加。因此，由於使用的劑量較小，給藥方案可能降低了哌拉西林-他唑巴坦發生AKI的風險，但誇大了頭孢吡肟快速靜脈註射引起的神經毒性風險。
由於監管機構盡力為獲得一種異質性和表型多樣化的感染症候群制定方案，因此膿毒癥的最佳經驗性治療極具挑戰性。Qian和他的同事的試驗沒有描述患者是否有確定的病原體（即確定的感染），如果有，患者是否接受了體外積極的經驗治療，這使得結果對感染治療具有挑戰性。然而，由於醫療機構必須決定在病房中符合膿毒癥標準的患者早期使用抗生素而不會增加AKI的風險，如果選擇使用哌拉西林-他唑巴坦應該提供數據證據。
抗生素的選擇受很多因素影響。首先，必須考慮到其有效性和安全性。在沒有臨床顯著安全性差異的情況下，所選抗生素應該是覆蓋該機構最常見病原體體外活性可能性最高的抗生素。
其次，產品的可用性和儲存是重要的操作考慮因素。冷凍產品不能隨意地放置在急診科，如果有效性和安全性相同可以儲存預混液（具有擴充套件穩定性的化合物）或迷你包裝系統，這可能會指導抗生素的選擇。此外，如給藥頻率和對護理人員工作時間的影響也是實際要考慮的有意義的因素。
總的來說，我們感謝Qian和他的同事在電子健康登記中進行了一項巧妙的、實用的試驗。透過套用隨機化的原則，作者解決了一個關於經驗性抗生素使用的重要爭議。透過上述註意事項，他們證明了哌拉西林-他唑巴坦與頭孢吡肟相比，並不會增加AKI的風險。
該試驗設計透過將試驗納入常規治療，促進了傳統上難以登記的人群的快速記錄。這一點應該得到表揚。Qian和他的同事為膿毒癥經驗性抗生素治療的嵌入式隨機臨床試驗提供了一個流程圖。目前的研究可以在多家醫院使用幾乎相同的流程重復進行。現在，社區獲得性和輕度膿毒癥是否需要套用具有抗假單胞菌活性的抗生素的問題可以得到解決。
