帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種常見的以運動障礙為主的神經退行性疾病，臨床上主要表現為靜止性震顫、僵直、運動遲緩和共濟失調等癥狀。PD的主要病理特征是黑質致密部（SNpc）多巴胺能神經元進行性喪失及由異常聚集的α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-Syn）組成的路易小體的形成。導致PD的病因可能與遺傳、環境毒素和衰老等因素有關。目前還沒有有效的治療方法可以阻止或完全逆轉PD的發展。近年來研究發現，在PD患者和動物模型中出現自噬-溶酶體通路（ALP）缺陷，並且報道與PD發病機制密切相關的多個基因（如SNCA, LRRK2, PINK1, PARKIN等）與ALP的改變密切相關。然而，ALP缺陷與PD發病機制之間的聯系以及PD中靶向ALP治療的確切機制仍不清楚。濟寧醫學院李學智/焦鳳娟團隊在發表於【中國神經再生研究（英文版）】雜誌2025年1期的綜述中，首先總結了自噬發生機制及PD相關基因對自噬的影響。然後重點討論了靶向ALP途徑治療PD的一些小分子化合物（如Rapamycin、LRRK2 kinase inhibitors、c-Abl inhibitor、Curcumin、Trehalose等）、基因（如TFEB、Beclin1、LAMP1、ncRNAs等）以及靶向降解α-Syn的納米技術和靶向蛋白技術等，對PD中靶向ALP提供潛在的預防和治療策略。
來自李學智/焦鳳娟團隊認為，雖然許多靶向ALP的小分子化合物在PD模型中發揮了神經保護作用，但他們調控ALP通路的具體分子機制還不清楚。此外，這些小分子藥物是否能穿過血腦屏障，以及它們在大腦中的分布和生物活性也有待進一步研究。使用一些自噬相關基因的遺傳操作來幹擾或增強自噬能顯著改善PD模型中的神經損傷，但也可能會產生副作用：例如Beclin1過表達可間接調節抑癌基因p53的表達。而且病毒載體本身在體內的代謝情況也需要明確。納米藥物的局部給藥和/或給藥是一種非常有希望套用於臨床的治療方法，但這些納米藥物能否有效穿過BBB仍是開發用於治療PD的納米技術的重要考慮因素。此外，明確在全身給藥的情況下這些納米藥物能否有效穿過BBB並將有效的治療劑量輸送到特定部位並避免在其他部位產生不必要的積聚也非常重要。
文章摘要： 帕金森病（PD）是一種常見的神經退行性疾病，其運動障礙與α-突觸核蛋白等聚集蛋白在神經元胞漿內沈積有關。作為細胞內降解的主要途徑之一，自噬-溶酶體途徑（ALP）在清除這些蛋白質方面發揮著重要作用。越來越多的證據表明，ALP的上調可能有助於清除α-突觸核蛋白聚集體，並防止帕金森病多巴胺能神經元的退化。此外，與帕金森病發病機制相關的多個基因與 ALP 的改變密切相關。因此，ALP有望成為治療帕金森病的治療靶點。此綜述主要描述了帕金森病相關基因對 ALP 的影響，以及靶向ALP的潛在化學和基因治療策略在帕金森病中的套用。
文章來源： Jiao F, Meng L, Du K, Li X (2025) The autophagy–lysosome pathway: a potential target in the chemical and gene therapeutic strategies for Parkinson’s disease. Neural Regen Res 20(1):139-158.
