子宮肌瘤手術前的術前藥物治療
背景： 35 歲以上女性中，高達 40% 的女性患有子宮肌瘤。有些是無癥狀的，但高達 50% 的患者會出現需要治療的癥狀。癥狀包括經血過多引起的貧血、盆腔疼痛、痛經、不孕和生活質素低下。手術是首選治療方法。近年來，在手術前使用藥物治療以改善術中和術後的結果。然而，此類療法往往很昂貴。子宮肌瘤的生長受到雌激素的刺激。促性腺激素釋放類似物 (GnRHa) 會導致雌激素水平降低，從而縮小肌瘤，但如果長期使用，則會產生不可接受的副作用。其他潛在的激素治療，包括孕激素和選擇性孕酮受體調節劑 (SPRM)。這是 2000 年和 2001 年發表的 Cochrane 評論的更新；範圍已擴大到包括所有術前醫療。
目的： 評估子宮肌瘤手術前藥物治療的有效性和安全性。
檢索方法： 我們於2017年6月檢索了Cochrane婦科和生育小組專業註冊庫、CENTRAL、MEDLINE、Embase、PsycINFO和CINAHL。我們還檢索了試驗註冊庫（ClinicalTrials.com；WHO ICTRP）、學位論文和灰色文獻，手工檢索檢索到的文章的參考清單並聯系制藥公司進行額外的試驗。
選擇標準： 我們納入了針對子宮肌瘤的藥物治療與安慰劑、不治療或手術前的其他藥物治療、子宮肌瘤切除術、子宮切除術或子宮內膜切除術的隨機比較。
數據收集和分析： 我們使用了 Cochrane 協作組織期望的標準方法程式。
主要結果： 我們總共納入了 38 項隨機對照試驗（3623 名女性）；19 項研究將 GnRHa 與無預處理 (n = 19)、安慰劑 (n = 8)、其他醫學預處理（孕激素、SPRM、選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)、多巴胺激動劑、雌激素受體拮抗劑）(n = 7) 和四人將 SPRM 與安慰劑進行比較。由於研究設計的局限性（隨機化程式報告不佳、缺乏盲法）、不精確和不一致，大多數結果提供了低質素的證據。GnRHa 與不治療或安慰劑相比，GnRHa 治療與子宮（MD -175 mL，95% CI -219.0 至 -131.7；13 項研究；858 名受試者；I² = 67%；低質素證據）和肌瘤體積的減少相關（異質性研究，MD 5.7 mL 至 155.4 mL），以及術前血紅蛋白增加（MD 0.88 g/dL，95% CI 0.7 至 1.1；10 項研究；834 名受試者；I² = 0%；中等質素證據），以犧牲發生不良事件的可能性更大，特別是潮熱（OR 7.68，95% CI 4.6 至 13.0；6 項研究；877 名受試者；I² = 46%；中等質素證據）。接受 GnRHa 治療的女性子宮切除手術的持續時間縮短（-9.59 分鐘，95% CI 15.9 至 -3.28；6 項研究；617 名受試者；I² = 57%；低質素證據），失血量較少（異質研究，MD 25 mL 至 148 mL），輸血較少（OR 0.54，95% CI 0.3 至 1.0；6 項研究；601 名受試者；I² = 0%；中等質素證據），術後並行癥較少（OR 0.54，95% CI 0.3 至 0.9；7項研究；772 名參與者；I² = 28%；低質素證據）。GnRHa 似乎可以減少子宮肌瘤切除術中的術中失血量（MD 22 mL 至 157 mL）。沒有明確的證據表明子宮肌瘤切除術後其他主要結局存在組間差異：手術持續時間（研究異質性太強，無法匯總）、輸血（OR 0.85，95% CI 0.3 至 2.8；4 項研究；121 名受試者；I² = 0 %；低質素證據）或術後並行癥（OR 1.07，95% CI 0.43 至 2.64；I² = 0%；5 項研究；190 名受試者；低質素證據）。沒有合適的數據可用於分析術前出血。GnRHa 與其他藥物治療相比 GnRHa 與子宮體積更大程度減少相關（GnRHa 組為 -47%，而 5 mg 和 10 mg 醋酸烏利司他組為 -20% 和 -22%），但更有可能引起潮熱（OR 12.3） ，95% CI 4.04 至 37.48；5 項研究；183 名受試者；I² = 61%；低質素證據）與醋酸烏利司他相比。沒有明確證據表明出血減少方面存在差異（醋酸烏利司他 5 mg：OR 0.71，95% CI 0.3 至 1.7；1 項研究；199 名受試者；中等質素證據；醋酸烏利司他 10 mg：OR 0.39，95% CI 0.1至 1.1；1 項研究；203 名受試者；中等質素證據）或血紅蛋白水平（MD -0.2，95% CI -0.6 至 0.2；188 名受試者；中等質素證據）。沒有明確證據表明肌瘤體積存在差異GnRHa 和卡麥角林之間（MD 12.71 mL，95% CI -5。9至31.3；2項研究；110 名參與者；I² = 0%；低質素證據）。納入的研究沒有報告任何其他主要結局的可用數據。SPRM 與安慰劑比較 SPRM（米非司酮、CDB-2914、醋酸烏利司他和阿索普尼）與安慰劑相比，與子宮或肌瘤體積的更大程度減小相關（研究異質性太強，無法合並），並且術前血紅蛋白水平升高（MD 0.93 g/dL，0.5 至 1.4） ；2 項研究；173 名參與者；I² = 0%；高質素證據）。醋酸烏利司他和阿索普尼也與術前出血的更大程度減少相關（醋酸烏利司他 5 mg：OR 41.41，95% CI 15.3 至 112.4；1 項研究；143 名受試者；低質素證據；醋酸烏利司他 10 mg：OR 78.83，95 % CI 24.0 至 258.7；1 項研究；146 名受試者；低質素證據；asoprisnil：MD -166.9 mL；95% CI -277.6 至 -56.2；1 項研究；22 名受試者；低質素證據）。沒有證據表明術前並行癥存在差異。沒有測量其他主要結局。
作者的結論： 肌瘤手術前使用術前藥物治療的理由是為了使手術更容易。有明確的證據表明，術前 GnRHa 會減少子宮和肌瘤體積，並增加術前血紅蛋白水平，盡管 GnRHa 會增加潮熱的發生率。子宮切除術期間，失血量、手術時間和並行癥發生率也減少了。有證據表明，醋酸烏利司他可能具有類似的優勢（減少肌瘤體積和肌瘤相關出血以及增加血紅蛋白水平），盡管在得出明確結論之前建議重復這些研究。未來的研究應側重於成本效益，並區分最能受益的患有肌瘤的女性群體。
討論
主要結果摘要
我們評估了術前藥物治療對子宮肌瘤女性手術治療中切除術、子宮肌瘤切除術和子宮切除術的一些重要術前、術中和術後結果的影響。使用術前藥物治療的基本原理是降低任何外科手術的難度，從而改善相關結果。納入的研究並未為每項結果提供數據，並且對於某些結果，根據對照組是否未接受預處理或安慰劑對結果進行分層。
促性腺激素釋放類似物 (GnRHa) 與無預處理或安慰劑的比較
術前結果（與未治療或安慰劑相比）
安慰劑對照試驗和 GnRHa 與無治療試驗的綜合結果強烈表明，無論後續手術如何，GnRHa 的使用與術前血紅蛋白增加以及子宮和肌瘤體積減少相關，盡管這是在不良事件的可能性（機率）更大，特別是潮熱、頭痛、頭暈、陰道炎、乳房大小變化和出汗。
子宮切除術期間和術後的結果
在大多數研究中，GnRHa 預處理可將手術時間縮短多達 14 分鐘，但一些數據有偏差的研究並未發現預處理的益處。GnRHa 預處理的其他好處包括：顯著減少失血量和輸血需求、需要垂直切口的可能性較小、困難手術的可能性較低（僅在安慰劑試驗中）以及改善術後血紅蛋白水平。關於住院時間和進行陰道手術而不是腹部手術的機率的證據不一致。GnRHa 預處理也降低了並行癥的發生率。
子宮肌瘤切除術期間和術後的結果
在接受子宮肌瘤切除術的女性中，大多數試驗發現 GnRHa 減少了術中失血，盡管發現了很大的異質性並且無法計算總體匯總估計值。沒有證據表明預處理會影響手術持續時間、術中輸血機率、住院時間以及肌瘤復發或術後血紅蛋白水平。一項小型試驗發現，在接受腹部子宮肌瘤切除術的女性中，垂直切口的機率降低，另一項試驗發現預處理與術後血紅蛋白水平升高相關。然而，由於數量較少，這些發現非常不確定。
子宮內膜切除術期間和術後的結果
一項小型研究發現，與不進行預處理相比，接受 GnRHa 預處理的手術時間平均縮短了 5.4 分鐘，盡管這在臨床上可能並不重要。沒有證據表明 GnRHa 預處理對困難手術或肌瘤復發的感知存在差異。
GnRHa 與其他藥物療法（lynestrenol、選擇性黃體酮受體調節劑 (SPRM)、選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)、多巴胺激動劑、雌激素受體激動劑）
對於大多數比較和結果，只有一項試驗提供了數據，因為對照組是根據與 GnRHa 進行比較的藥物治療類別進行分層的。兩項試驗將 GnRHa 與多劑量的對照藥物治療（醋酸烏利司他和氟維司群）進行了比較。只有比較 GnRHa 與醋酸烏利司他的試驗采用雙盲安慰劑對照。由於數據很少，其他藥物治療被合並在一個對照組中，並進行敏感性分析以確定治療的不同效果。
關於子宮體積，沒有證據表明 GnRHa 與雷洛昔芬或米非司酮之間存在差異，但與醋酸烏利司他相比，GnRHa 預處理與子宮體積的減少振幅更大，無論醋酸烏利司他的劑量如何。就肌瘤體積而言，沒有證據表明各組之間存在顯著差異（與多巴胺激動劑、雷洛昔芬和醋酸烏利司他的對照組進行比較）；然而，與任一劑量的氟維司群相比，GnRHa 導致的體積減少更大。沒有證據表明各組之間的其他結果存在差異：術前血紅蛋白、出血減少、輸血率和生活質素。然而，與其他藥物療法相比，GnRHa 更可能與潮熱相關。
SPRM 與安慰劑
與安慰劑預處理相比，SPRM 與子宮體積（醋酸烏利司他和阿索普尼）和肌瘤體積（醋酸烏利司他、米非司酮、CDB2914 和阿索普尼）更大程度地減少相關，並且與術前血紅蛋白水平升高（醋酸烏利司他和阿索普尼）相關。與安慰劑相比，醋酸烏利司他和阿索普尼也能更大程度地減少術前出血，並且醋酸烏利司他預處理的生活質素更高。沒有足夠的證據來確定不良事件的發生率，因為這些事件大多僅透過一項試驗來衡量。
證據的總體完整性和適用性
對於 2017 年的更新，審查範圍從對子宮肌瘤手術前 GnRHa 治療作用的評估擴大到包括所有潛在的醫療預處理（米索前列醇除外，另一項 Cochrane 審查涵蓋了米索前列醇（Kongnyuy 2014））。我們納入了其他藥物治療方案，例如 SPRM（阿索普尼、醋酸烏利司他、米非司酮或 CDB-2914）、孕激素（利奈雌醇）、SERM（雷洛昔芬）、多巴胺激動劑（卡麥角林）和雌激素受體拮抗劑（氟維司群）。本次更新包括 38 項隨機對照試驗 (RCT)，共有 3560 名參與者，但對不同類別的幹預措施進行了多重比較，這意味著某些比較的效力不足。因此，應謹慎對待基於少量參與者的結果。38 項研究中只有 12 項有 100 名或更多參與者。
研究的參與者都患有有癥狀的肌瘤，並期望進行手術，但研究之間在肌瘤類別、子宮大小、貧血程度和後續手術類別方面存在很大差異，限制了結果的普遍性。GnRHa 預處理的證據基於合理數量的參與者，但其他醫學預處理的結果基於較少數量的女性。
在納入的研究中，不良事件有時僅以文本形式以軼事形式報告，但較大的研究大多提供與預處理相關的個體癥狀的完整表格。盡管增生率沒有差異，但兩項比較醋酸烏利司他與安慰劑或 GnRHa 的大型試驗的作者（Williams 2012）指出，一系列子宮內膜形態變化與醋酸烏利司他治療三個月相關（之前已在女性中描述過）接受 SPRM 治療），但這些癥狀在治療結束兩個月後消失。
證據的質素
納入研究的質素透過兩種方式確定：對每項研究的偏倚風險進行了評估，並根據 GRADE 標準對每項結果的證據主體的總體質素評級進行了評估：研究設計的局限性、一致性、間接性、不精確性和發表偏倚的可能性。
納入的研究中只有三項在所有領域的偏倚風險較低。當總結為證據時，不到一半的納入研究具有較低的分配偏倚風險，或對參與者和研究人員進行盲法或其他潛在偏倚，例如基線可比性。約 30% 的結果評估偏倚風險較低，約 50% 的結果數據不完整和選擇性報告的偏倚風險較低。納入的其余試驗對於每個領域的偏倚風險要麽不明確，要麽具有較高的偏倚風險。許多納入的研究報告稱獲得了制藥公司的資助或支持；對於這些研究，無法確定利益沖突是否影響了研究結果。
就整體質素評估而言，許多結果存在很大的異質性（特別是受不同醫院政策、參與者子宮大小、肌瘤類別、外科醫生經驗等影響的結果）。因此，對於許多結果，無法計算匯總估計值，並且森林圖顯示研究的單獨估計值，因為將這些估計值結合起來是不明智的。不精確，即基於小型試驗、少量事件或非常寬的置信區間的結果，也是某些結果的結果的一個特點，導致益處或危害的不確定性。
因此，對於「研究結果摘要」表中報告的大多數主要結局，證據的總體質素（使用 GRADE 標準）較低，但有一些例外。這表明本次綜述中的許多發現都存在一些不確定性。
有關主要結局結果以及 GRADE 整體質素評估的摘要
審查過程中的潛在偏見
透過徹底搜尋電子數據庫和試驗登記冊，努力檢索所有符合條件的研究。然而，一些未發表的研究未被檢索到的可能性仍然存在。研究選擇、數據提取和數據輸入遵循嚴格的流程，並努力從出版物中獲取缺失或不明確的數據，以確保所有數據的準確性。
與其他研究或評論的同意和分歧
三項系統評價評估了 GnRHa 術前的作用：任何手術前 ( Zhang 2014 )、腹腔鏡子宮肌瘤切除術前 ( Chen 2011 ) 和宮腔鏡切除術前 (粘膜下肌瘤) ( Kamath 2014 )。一項系統綜述和網絡薈萃分析（Gurusamy 2016）對手術前和單獨使用時藥物治療對肌瘤的作用進行了更全面的分析。進行了兩項分析來評估醋酸烏利司他的經濟影響；一個是成本效益分析（Nagy 2014），另一個是成本最小化和預算影響分析（Zakiyah 2017）。
這篇綜述的結果大致反映了Zhang 2014年綜述的結果，該綜述包括26項研究：術前GnRHa減少肌瘤體積，增加血紅蛋白水平，減少垂直切口的機會，增加陰道手術的機會，而無需任何治療。術後並行癥增加。此外，我們的審查還發現術前子宮體積減少，失血量減少（子宮切除術或子宮肌瘤切除術期間），輸血和術後並行癥的機會減少（手術為子宮切除術時）。然而，GnRHa 與術前不良事件（特別是潮熱）風險增加有關。Chen 2011 年的系統評價中還報道了當手術僅限於腹腔鏡子宮肌瘤切除術時，術中失血量減少。
Kamath 2014 年的系統評價包括該評價中女性接受宮腔鏡切除粘膜下肌瘤的兩項試驗。Kamath 2014得出的結論是，沒有足夠的證據支持在針對這一特定適應癥的切除術之前常規使用 GnRHa；這一發現反映了我們的結論。
Gurusamy 2016 年的網絡薈萃分析根據不同的結果對手術前所有可能的醫療方法進行了排名。Gurusamy 2016發現試驗存在很高的偏倚風險，而且證據的整體質素較低。Gurusamy 2016得出的結論是，如果不考慮女性對不良事件的相對重要性以及不考慮成本效益分析，目前無法在子宮肌瘤手術前推薦任何藥物治療。
來自匈牙利的一組作者 ( Nagy 2014 ) 使用馬可夫模型對醋酸烏利司他進行了成本效益分析，並基於 Pearl I ( Donnez 2012a )（本綜述中包含的一項研究）的研究結果以及多中心的估計結果佇列研究和專家小組的估計。Nagy 2014 年發現，對於因肌瘤導致中度至重度出血的女性，在手術前添加三個月的術前醋酸烏利司他而不是立即子宮切除術，可以使每個質素調整生命年增加 3575 歐元的成本效益比。這一發現僅限於對癥狀的影響。Nagy 2014沒有評估任何其他術前治療的成本效益。我們進行了成本最小化分析，以比較醋酸烏利司他和亮丙瑞林，後者被認為是荷蘭的護理標準（Zakiyah 2017）。Zakiyah 2017 的結論是，與亮丙瑞林相比，短期內醋酸烏利司他是中度和重度肌瘤癥狀術前治療的一種節省成本的選擇，有可能節省荷蘭的醫療預算。
對實踐的影響
日常實踐中最常見的問題之一是術前治療是否真的使肌瘤手術變得更容易。隨機對照試驗 (RCT) 明確證據表明，術前促性腺激素釋放類似物 (GnRHa) 可以減少子宮和肌瘤體積並改善血紅蛋白水平，但代價是術前潮熱等不良反應增加。垂直切口和失血率也會降低（在接受子宮切除術或子宮肌瘤切除術的女性中），並且女性在接受子宮切除術時更有可能進行陰道手術，並且不太可能出現術後並行癥。然而，沒有足夠的證據支持所有接受子宮切除術或子宮肌瘤切除術的患有肌瘤的女性都可以使用 GnRHa。對於子宮明顯增大、術前貧血或計劃采用中線切口而不是橫向切口的女性，可以考慮在術前使用 GnRHa。此外，一些接受子宮切除術的女性將受益於侵入性較小的陰道手術，而不是腹部手術。沒有足夠的證據表明對其他患者或手術結果（例如手術持續時間或住院時間）有益。
最近的隨機對照試驗表明，醋酸烏利司他（一種 SPRM）可能提供另一種替代性預處理，以改善患有纖維瘤相關貧血的女性手術期間和術後的結果，盡管迄今為止的證據僅基於兩項隨機對照試驗（均獲得制藥公司資助）。與 GnRHa 相比，醋酸烏利司他在減少子宮體積方面不如 GnRHa 有效，但兩種預處理似乎對其他結果具有相似的效果。在確認常規使用之前，需要重復這些發現，並澄清哪些女性將受益。
對研究的影響
盡管手術持續時間、總失血量、術後血紅蛋白和術後並行癥可以作為手術難度的替代指標，但很少有盲法安慰劑對照數據能夠最終衡量這一結果，未來的試驗應該采用盲法，並考慮以可重復的方式評估手術難度。
所有已發表的試驗都缺乏成本效益數據，並且考慮到術前藥物的成本非常高，應該在未來的試驗中嘗試生成此類數據。
使用術前藥物治療後肌瘤復發的機會和女性生活質素是否增加的問題也應該在未來的隨機試驗中進一步評估。
Preoperative medical therapy before surgery for uterine fibroids - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
