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近年來
在諸多免疫療法的開發過程中，我們往往看到，基於腫瘤和自免「
一體
兩面」的免疫機制關系，一些免疫療法或者管線能夠依靠反向設計機制或者調整通路中的靶向方向以達到將適應癥從腫瘤跨到自免、或者從自免跨到腫瘤賽道的轉變。
腫瘤無果，自免開花
意外的反向開發，「真正」的自免CAR-T？
不過有的產品則看上了更「熱」的市場——減重。
一家以色列生物技術公司Can-Fite近期報告了其原本靶向腫瘤的小分子候選藥物Namodenoson發揮抗肥胖作用的新數據。
Namodenoson是一種口服小分子藥物，是A3腺苷受體(A3AR)高度特異性和選擇性的激動劑。
A3AR是G蛋白偶聯腺苷的四種受體之一，其 在炎癥、腫瘤和其他病變的細胞中高表達，而在正常細胞中低表達 ，因此具有相當的靶向性。腺苷可以以 劑量依賴 的方式啟用A3AR，並且以 自分泌 方式促進受體表達。
Namodenoson的作用機制 是透過PI3K/NF-κB和Wnt/β-catenin通路失調介導對細胞雕亡(apoptosis)的，在腫瘤治療中旨在誘導腫瘤細胞雕亡。此次宣布新適應癥的機制是Namodenoson可以影響脂肪細胞中蛋白質的調節，從而增加脂聯素水平。
Namodenoson 已經進入臨床階段的適應癥 包括肝癌、胰臟癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。最快的是肝癌，已經獲得FDA批準展開3期臨床。針對自身免疫性肝炎也展開了臨床前動物模型實驗。該產品的中國區商業化權益已經授權給康哲藥業(CMC)。
在NASH中，Namodenoson的抗炎保護作用是透過下調NF-kB訊息傳遞途徑和防止細胞雕亡介導的。 在STAM模型中 ，Namodenoson顯著降低NAFLD活動評分。它還改善了丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、脂聯素和瘦素水平，改善肝臟炎癥/纖維化表現。
該公司管線中的另一款A3AR同靶點同結構類別產品Piclidenoson則是直接作為抗炎藥物開發，已進行臨床前試驗的適應癥包括膠原誘導的關節炎和炎癥性腸病。
其機制包括透過下調NF-κB/TNF-α訊號通路，調節關鍵訊號蛋白，導致Wnt/β-catenin通路失調，抑制IL-17和IL-23等炎癥細胞因子產生，促進炎癥細胞雕亡。
數據 上，其 2021年完成的靶向NASH的2期臨床 (NCT02927314)數據可以反映其在減重方向上的一定效果：
實際參與的56人中，安全性方面無SAE，主要為手臂肌痛、肌肉無力和頭痛。
抗炎效果由血清AST水平體現。25mg高劑量組患者的AST水平降低降低36.8%，最後達到統計學差異，但在第16周才表現出來。12.5mg低劑量組則持續無統計學差異。
Aliment Pharmacol Ther.
體重下降： 在研究期間，在兩組患者中都觀察到了體重的下降，其中25mg組的體重下降更為明顯。在第12周，12.5mg組的患者平均減重1.6公斤，25mg組的患者平均減重2.1公斤，而服用安慰劑組的患者平均減重0.5公斤。兩組之間的迴圈血流量差異無統計學意義。
Aliment Pharmacol Ther.
小結
① 如果要說領域交叉的程度，肥胖作為一種慢性疾病，確實和腫瘤、自身免疫病具有相似的特征—— 慢性炎癥 。肥胖本身就會導致全身性的、多樣性的 幾類慢性炎癥 。
Can-Fite先是從肝癌出發，拓展到同樣涉及免疫影響肝實質性病變的NAFLD和NASH。而NAFLD這個疾病本身與肥胖、內臟肥胖、2型糖尿病和代謝症候群譜系也有顯著的關系。
相關的細胞因子包括：( 炎癥細胞因子調節代謝 )
IL-6 作為炎癥性疾病中關鍵的細胞因子，在代謝調節中也有非常重要的作用。IL-6濃度增加促進脂肪分解、脂肪動員、肝葡萄糖輸出。
TNF 在脂肪細胞中起到保護細胞「脂質過載」的作用，引起胰島素抵抗和促進脂肪分解來減少細胞中能量儲存的上限，但有可能導致高脂血癥。此外，TNF還可誘導脂質向肝臟運輸，促進肝臟脂肪生成和脂質攝取。
巨噬細胞分泌的 IL-1β 則透過IL1β-迷走神經-胰島β細胞促進胰島素分泌。
②
免疫系統和代謝
存在著非常密切的聯系，不僅因為免疫細胞的代謝狀態影響著效應功能，而且免疫細胞還主動調控代謝。
Can-Fite的這款小分子藥物本身就選擇了一個在免疫代謝中極為基礎但也極為廣泛的靶向訊號通路。
NF-κB通路在各種人類惡性腫瘤以及炎癥相關疾病中普遍被啟用，影響炎癥細胞的活化。在免疫穩態中，NF-κB 調節CCL19、CCL21、CCR7等趨化因子及其受體，影響免疫細胞發育和分化。
NF-κB：維持免疫穩態的核心
炎癥到腫瘤的替代NF-κB訊號通路
雖然說，A3AR似乎只在病變的細胞中表達，調節的也是和慢性炎癥高度相關的NF-κB通路，但是作為一個經典、龐大的訊號通路，NF-κB訊號傳導的上下遊調節因素和來源都非常復雜。
就比方說免疫細胞在受到代謝影響的同時，也會反過來
主動調控代謝以扭轉異常代謝狀態
；脂肪相關巨噬細胞還會透過
補償脂肪細胞的受抑代謝功能
，等等。這種不確定性的具體表現或許就是可見體重下降，但不一定能達到明顯的差異性結果。
當然，從出發點上說，還是期待這款藥物能成功拓展減重的適應癥，其他的腫瘤免疫、自身免疫病療法或許也有機會復制這種轉型，帶來的前景是廣闊的。
參考來源：
1.https://www.biospace.com/article/releases/the-anti-obesity-effect-of-can-fite-s-namodenoson-molecular-mechanism-of-action-in-pre-clinical-and-human-studies/?s=86
2.Safadi R, Braun M,et al.Randomised clinical trial: A phase 2 double-blind study of namodenoson in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Dec;54(11-12):1405-1415. doi: 10.1111/apt.16664. Epub 2021 Oct 20.
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