作者：洲清河
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多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性複制性漿細胞疾病，MM預後差異較大，目前尚不能治愈，大部份患者治療後仍會面臨復發問題。CD38分子抗原是一種兼具受體及外切酶活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白，參與細胞黏附與跨膜訊號傳導過程。在正常的淋巴細胞、髓系細胞及非造血組織細胞中，CD38分子表達水平較低，但在MM細胞中CD38高度表達，因此CD38分子是MM治療的理想靶點。達雷妥尤單抗為全人源抗CD38 IgG κ單複制抗體，能夠特異性結合MM細胞表面的CD38抗原表位，透過多重機制誘導MM細胞溶解死亡。在復發或難治性MM（RRMM）及新診斷MM（NDMM）的治療中均顯示良好效果，已被國內外多個權威指南推薦用於NDMM及RRMM的治療。
然而，隨著時間的推移，患者可能會對這種治療產生耐藥性，從而影響MM的預後。並且研究發現導致對CD38靶向單複制抗體產生耐藥性的機制似乎與其他抗MM藥物的耐藥機制不同[1]，所以了解CD38靶向治療MM的耐藥機制至關重要。以下是對多發性骨髓瘤患者對CD38靶向治療耐藥機制的概述：
1
CD38表達的下調或缺失
首先，在原發性MM細胞中，無論是新診斷還是復發/難治患者，CD38的表達都存在明顯的異質性。此外，MM細胞和免疫效應細胞上的CD38表達也會透過一種稱為「逆吞噬」（trogocytosis）的過程而減少，這種吞噬作用在MM患者對CD38靶向療法的耐藥性中起著重要作用，在CD38靶向治療期間，過量的單複制抗體-靶向抗原的復合物可促進吞噬作用，這可能導致MM細胞透過將CD38和附近的質膜碎片轉移到單核球和顆粒球而逃逸。降低了CD38靶向抗體的殺傷效果[2]。CD38是靶向治療的主要目標蛋白，但耐藥性患者中常見的一個機制是CD38基因突變或表觀遺傳學改變等原因，使CD38在MM細胞表面的表達量顯著降低，這使得達雷妥尤單抗等CD38靶向藥物難以有效辨識和攻擊癌細胞，以此逃避免疫辨識和殺傷[3]。
2
CD38抗體效應的改變
達雷妥尤單抗等CD38靶向藥物透過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體依賴的細胞毒性（CDC）和抗體依賴的吞噬作用（ADP）來殺死MM細胞。耐藥性可能與這些機制的改變有關，例如自然殺傷（NK）細胞的功能下降或補體系統的活性減弱。比如吞噬作用可以透過消耗對殺死MM細胞至關重要的免疫細胞（如NK細胞）來降低CD38靶向療法的有效性。這種耗竭可能是由於單核球和顆粒球吞噬CD38-抗體復合物而發生的，這可能導致免疫細胞的效應功能受損。此外，CD38靶向藥物與MM細胞相互作用後，骨髓基質細胞透過上調MM細胞中的抗雕亡蛋白survivin顯著抑制CD38靶向藥物介導的ADCC作用，而MM細胞可能透過分泌抑制NK細胞功能的因子（如TGF-β），降低ADCC效應，降低了殺傷效果[4]。某些MM細胞還可能透過上調補體調節蛋白（如CD55和CD59），抵禦CDC機制的作用[5]。
3
骨髓微環境的影響
骨髓微環境在MM細胞的生存和耐藥中起重要作用。骨髓微環境中的成纖維細胞、內皮細胞、骨髓基質細胞和免疫細胞等可以透過直接接觸和分泌各種細胞因子（如IL-6、VEGF、SDF-1等）促進MM細胞的生存和生長，並誘導其耐藥性。例如，IL-6可以啟用STAT3訊號通路，從而促進MM細胞的增殖和抗雕亡。細胞外基質（ECM）中的成分如纖連蛋白、層粘連蛋白等可以透過與MM細胞表面的整合素結合，啟用細胞內訊號通路，增加MM細胞的粘附性和生存能力。而MM細胞可以透過分泌某些細胞因子或招募免疫抑制細胞，建立一個抑制免疫反應的微環境，當MM患者體內調節性T細胞、調節性B細胞和髓源性抑制細胞等免疫抑制細胞增多，抑制了CD8+細胞毒性T細胞和NK細胞的殺傷作用，從而降低了CD38單複制抗體的療效。骨髓微環境中的低氧和代謝廢物積累可以導致MM細胞適應力變化，增加其耐藥性和侵襲性。MM細胞與骨髓基質細胞的相互作用會誘導免疫抑制，抑制達雷妥尤單抗的免疫效應，導致免疫抑制細胞的增加，從而誘導其耐藥性[6]。
4
其他耐藥機制
MM細胞可以透過改變訊號傳導通路來逃避藥物作用。例如，某些耐藥性MM細胞可以啟用替代的生存訊號通路，抵消CD38靶向治療的效果。這些通路可能包括PI3K/AKT、MAPK/ERK等訊號通路。基因突變、染色體重排和表觀遺傳修飾等遺傳學改變，也可以影響CD38表達或相關訊號通路，導致耐藥。而耐藥性MM細胞可能透過上調藥物外排蛋白，如P-糖蛋白，將CD38靶向藥物排出細胞外，從而降低藥物在細胞內的濃度和效力[7]。
綜上所述，MM患者對CD38靶向治療產生耐藥是多因素、多機制共同作用的結果。深入研究耐藥機制，開發新的免疫治療策略，聯合套用免疫調節劑等方法可能有助於克服耐藥，以提高治療效果和患者的生存率。
參考文獻：
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[2]趙艾琳, 唐文嬌, 李燕, et al. 達雷妥尤單抗治療復發難治性多發性骨髓瘤的療效與安全性分析 [J]. 中華醫學雜誌, 2022, 102(41): 8.
[3]路瑾. 達雷妥尤單抗治療多發性骨髓瘤研究進展 [J]. 中華血液學雜誌, 2021, 42(3): 5.
[4]FRANSSEN L E, STEGE C A M, ZWEEGMAN S, et al. Resistance Mechanisms Towards CD38-Directed Antibody Therapy in Multiple Myeloma [J]. J Clin Med, 2020, 9(4).
[5]VAN DE DONK N, USMANI S Z. CD38 Antibodies in Multiple Myeloma: Mechanisms of Action and Modes of Resistance [J]. Front Immunol, 2018, 9: 2134.
[6]鐘明星, 邱錄貴, 張敬東. CD38免疫靶向治療在多發性骨髓瘤中的研究進展 [J]. 國際輸血及血液學雜誌, 2018, 41(4): 5.
[7]FRANSSEN L E, STEGE C A M, ZWEEGMAN S, et al. Resistance Mechanisms Towards CD38Directed Antibody Therapy in Multiple Myeloma [J]. Journal of Clinical Medicine, 2020, 9(4): 1195.
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