什麽是再生障礙性貧血？
再生障礙性貧血（Aplastic Anemia,AA） 是一種 罕見 的血液疾病，其特征是 全血細胞減少和骨髓細胞減少。 患者通常在就診時就有癥狀，但有些患者是在常規血細胞計數中發現意外的血細胞減少時偶然發現的。當 滿足 3 個血細胞計數中的 2 個時， 在骨髓細胞減少的情況下診斷為 嚴重再生障礙性貧血：嗜中性球絕對計數 < 500/μL，網織紅細胞絕對計數 < 60 000/μL，血小板計數 < 20 000/μL並排除骨髓增生異常症候群。 再障患者渴望找到一種更有效、更持久的治療方法。
再障中血小板生成素刺激的基本原理
TPO水平 和TPO產生的控制是復雜的並且涉 及c-mpl受體占用的感測 ，其中 TPO水平與巨核細胞質素而不是外周血小板計數成反比。骨髓增生異常症候群和 SAA 等骨髓衰竭症候群中 TPO 水平較高， 而慢性 ITP 中 TPO 水平較低至正常。造血細胞因子如促紅細胞生成素和顆粒球刺激生長因子 (G-CSF) 歷來在 SAA 患者的治療中發揮的作用非常有限。
艾曲波帕：新型治療藥物的崛起
艾曲波帕（Eltrombopag）， 一種口服的小分子藥物，近年來在再障治療領域嶄露頭角。 它透過刺激骨髓中的造血幹細胞，促進紅細胞、白細胞和血小板的生成，從而改善患者的貧血、出血和感染等癥狀。 與傳統治療方法相比，艾曲波帕具有療效 確切、使用方便、副作用小 等優點。
艾曲波帕(瑞弗蘭)
艾曲波帕在再障治療中的臨床研究
1.AA 中使用艾曲波帕的理由
AA 的特點是 HSC 儲備減少，這主要是由於免疫介導的骨髓破壞所致。一些臨床前研究已經證實 TPO和TPO受體對HSC和造血祖細胞的擴增具有有益作用，因此TPO受體體激動劑似乎是AA的理想治療劑 。
TPO 受體激動劑艾曲波帕是一種合成的非肽 TPO 模擬物， 它在 TPO 受體的跨膜和近膜結構域、不同於 TPO 結合位點的位點選擇性地與 c-mpl 結合。 因此，艾曲波帕不會與內源性細胞因子競爭結合。考慮到 TPO 對巨核細胞生成的影響，艾曲波帕首次被成功研究用於治療 ITP。然而，基於對 HSC 增殖和維持的積極作用，TPO 激動劑也被認為可以增強 AA 中的骨髓功能（圖 1）。AA 中測得的高血清 TPO 水平被認為會阻礙 TPO 激動劑的作用，美國國立衛生研究院 (NIH) 透過劑量遞增研究證明，升高的內源性 TPO 血清水平可以透過以下方法克服： 使用高劑量的口服 TPO 激動劑艾曲波帕。 這項具有裏程碑意義的研究在血液學反應方面取得了引人註目的結果，引發了對 AA 的進一步研究。
圖1：艾曲波帕治療再生障礙性貧血的擬作用機制
美國國立衛生研究院在 SAA 中使用艾曲波帕進行的一項非隨機 2 期研究的結果16。入組了43 名 SAA 患者，他們對至少 6 個月前開始的至少一個療程的 IST 耐藥且血小板計數低於 30x10 3 /ul。受試者接受劑量遞增方案治療， 起始劑量為 50 mg，每 2 周增加 25 mg，最大劑量為 150 mg。主要終點是 3-4 個月時的血液學反應。 如果患者有反應，他們將被允許進入研究的擴充套件階段，並且他們可以無限期地繼續用藥或直到做出停止的決定。入組的患者接受了大量的預先治療，之前接受過平均 2 個 IST 療程。幾乎所有患者都依賴紅細胞和血小板輸註，其中 6 名患者符合非常嚴重的再生障礙性貧血（SAA）的標準，並且嗜中性球計數<200/ul。43 名患者中有 17 名 (40%) 對艾曲波帕有血液學反應。觀察到了幾種多譜系反應（圖2）在響應評估時， 大多數繼續服用艾曲波帕的患者的血細胞計數持續改善，一些單譜系反應者的其他譜系也有所改善。
圖2：IST 難治性 SAA 患者對艾曲波帕譜系的反應。
七名患者最終表現出三系反應。只有基線網織紅細胞計數是治療前反應的預測因子，可能反映了殘留的 HSC 數量，正如 IST 36先前所證明的那樣。 艾曲波帕的耐受性良好，除了罕見的可逆性轉氨炎之外，沒有劑量限制性毒性，與 ITP 中更大規模的安全性和有效性研究類似。 所有患者在基線和用藥期間均進行了骨髓活檢，沒有顯示網狀蛋白染色增加，這是最近一項 ITP 研究中關註的問題。 在一些反應者中觀察到骨髓細胞數量增加 （圖3）。
圖3：兩名對艾曲波帕有反應的患者的骨髓細胞結構。
左圖顯示了這些強反應者在基線時的細胞結構。中間的圖顯示了停用艾曲波帕之前的細胞結構。右圖表明，對於患者1和患2，骨髓仍然是細胞的。
安德森癌癥中心的另一項單中心 II 期試驗無法證實將艾曲波帕添加到含有 G-CSF 的標準 IST 中的益處。最初，該試驗旨在研究 IST 與 G-CSF 的單獨組合，但在 NIH 先前試驗取得令人鼓舞的結果後，研究人員決定添加艾曲波帕。 這導致總體響應率略有上升（從 71% 增加到 76%），但在統計上並不顯著。 Assi等人指出，由於試驗設計存在很大差異，因此很難對這兩項研究進行比較。在較晚的時間點開始使用艾曲波帕，繼續使用艾曲波帕超過 6 個月，並僅短期施用 CSA 至少 6 個月。最後，在中位 21 個月的完整隨訪期間評估緩解率，而 NIH 在 6 個月後調查緩解率。最後，目前艾曲波帕的試驗存在一個普遍的缺點，即它們使用了非常不同的反應定義和反應評估時間點。先前和正在進行的裏程碑式試驗評估了艾曲波帕作為 SAA 和 MAA 的單藥或聯合用藥作為一線或二線治療見下表：
結論： 將這些結果與歷史數據 （總體血液學緩解 66%，完全緩解 10%） 進行比較，透過在標準 IST 中添加艾曲波帕， 緩解率有所提高。 除了 血液學反應率提高之外，生活質素也得到改善，並且觀察到骨髓祖細胞增加。
總結
艾曲波帕為再障患者帶來了新的希望。我們相信，在醫學的不斷進步下，越來越多的患者將能夠戰勝疾病，重獲健康。讓我們共同期待艾曲波帕在再障治療領域創造更多的奇跡！
溫馨提示：本文涉及醫療內容為普遍適用性建議，僅供學習和參考，最終意見以臨床醫師診斷為準。
