編者按
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌類別，多數患者在確診時無法進行手術切除，系統性治療成為這部份人群的重要治療手段。免疫聯合療法阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（「T+A」）因顯著優於索拉非尼的總生存期（OS），成為不可切除HCC患者的新一線標準治療。然而其在不同人群，包括不同病因HCC、Child-Pugh B級HCC和超up-to-seven標準的中期HCC患者中的療效尚不清晰。【國際肝病】特綜述近期發表的相關研究，供廣大讀者學習參考。
「T+A」療法對不同病因HCC均有效
既往研究認為，HCC的生物學特性可能受到諸如病毒感染、酒精相關損傷和代謝等不同肝病病因影響，不同病因會影響免疫檢查點抑制劑（ICIs）在HCC中的效果，特別是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被認為存在ICI抵抗性。
最近發表的一項IMbrave150後期分析研究[1]中，在接受「T+A」治療的意向治療人群中選取了可獲得臨床數據的279名患者，依據HCC不同病因，分為NAFLD（n=47）、丙肝（HCV，n=70）、乙肝（HBV，n=108）和酒精性肝病（ALD，n=51）四組，比較「T+A」療法在各組中是否存在療效差異。
研究結果顯示：基於RECIST 1.1標準，NAFLD、HCV、HBV和ALD四組的客觀緩解率（ORR）分別為33.3%、28.8%、34.0%和23.5%，各組間無顯著差異（ P =0.64）； 四組的中位無進展生存期（PFS）分別為9.5、8.4、6.7和7.0個月，各組間均無顯著差異（ P =0.97）；四組的中位總生存期（OS）分別為19.2、24.6、19.1和16.9個月，同樣各組間均無顯著差異（ P =0.41） ，詳見圖1。
圖1. 不同病因組ORR、PFS和OS[1]
進一步的多因素Cox回歸分析和敏感性分析同樣證實，PFS和OS在NAFLD組和其他病因組間無統計學差異。在NAFLD佇列中，存在非酒精性肝損傷的38名患者的ORR、PFS和OS結果在多重比較中也沒有統計學意義的差異。當采用mRECIST或imRECIST標準時，不同病因組間的PFS和ORR差異仍無統計學意義。此外，采用腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）或聯合陽性分數（CPS）評估PD-L1表達水平，不同病因組間的差異也沒有統計學意義。
因此，這項研究表明，「T+A」療法對不同病因HCC均有效，尤其值得註意的是NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者與其他病因HCC患者的療效無顯著差異。
「T+A」療法對Child-Pugh B級晚期HCC具有一定療效
既往觀察性研究中，未治療的Child-Pugh B 級HCC患者的中位OS僅2～5個月。Child-Pugh B級HCC患者的系統治療選擇有限，這類患者由於肝功能受損，常被前瞻性臨床試驗排除在外。索拉非尼是以往研究中Child-Pugh B 級HCC患者最為常用的藥物，但治療後OS也僅有 2.5～5.2個月。
最近發表的一項多中心、回顧性研究[2]探索了「T+A」療法對Child-Pugh B級晚期HCC患者的療效。研究納入36名Child-Pugh B級不可切除HCC患者，並與另一組Child-Pugh A級HCC患者的獨立佇列（n=133）進行了比較分析。
Child-Pugh B組的基線數據如下：中位年齡為61歲，83.3%為男性，HBV感染是最常見病因（n=21，58.3%）。Child-Pugh評分為B7、B8和B9的患者比例分別為66.7%（n=24）、25.0%（n=9）和8.3%（n=3）。共有25名（69.4%）患者有肝外轉移，最常見的轉移部位是肺（n=15，41.7%），其次為淋巴結（n=10，27.8%）和骨（n=4，11.1%）。21名（58.3%）患者伴有大血管侵犯，基線血清甲胎蛋白（AFP）水平在21名（58.3%）患者中超過400 ng/ml。
療效比較結果顯示，Child-Pugh B級患者中，4例（11.1%）達到部份緩解（PR），17例（47.2%）達到病情穩定（SD）， ORR和疾病控制率（DCR）分別為11.1%和58.3% 。中位隨訪時間為5.2個月（95%CI：1.9～8.4），Child-Pugh B級患者的中位PFS和OS分別為3.0個月（95%CI：1.7～4.3）和7.7個月（95%CI：4.8～10.6）；Child-Pugh A級組患者的 ORR和DCR分別為34.1%和76.7%，中位PFS和OS分別為9.6個月和尚未達到（圖2）。
圖2. Child-Pugh A級和B級患者的PFS和OS[2]
因此，這項研究表明「T+A」療法對Child-Pugh B級晚期HCC患者也具有一定的療效，有必要開展進一步的前瞻性研究以明確獲益亞組。
TACE聯合「T+A」在超up-to-seven標準的中期HCC患者中顯示出初步療效
中期HCC患者（ BCLC B期）占所有HCC病例的20%～30% ，這部份患者的預後欠佳，尤其是超up-to-seven 標準的中期 HCC患者，治療仍存在挑戰。IMbrave 150研究中，接受 「T+A」治療的中期HCC患者ORR為44%，但超up-to-seven 標準的中期HCC患者的6周ORR僅為17.7%。
經動脈化療栓塞治療（TACE）局部治療聯合免疫治療能引發協同抗癌效果。中國一項多中心、單臂、回顧性研究探索了TACE聯合「T+A」治療在超up-to-seven標準的中期HCC患者中的有效性和安全性[3]。
該研究納入了21例接受TACE聯合「T+A」作為一線治療的中期HCC患者，中位年齡為56歲，19名患者是男性，20例（95.2%）患者肝功能為Child-Pugh A級，19例（90.5%）患者mALBI分級為1/2a。中位隨訪時間為11.7個月（範圍：7.5～15.0個月）。
據RECIST 1.1標準，ORR為42.9%，DCR為100%；據mRECIST標準， ORR為61.9%，DCR為100% （表1）。PFS與OS暫未達到， 1年PFS率為76.2%，1年OS率為90.5% （圖3）。持久反應率（DRR）≥3個月者占比57.1%，DRR≥6個月者占比47.6%。聯合治療最常見的治療相關不良事件（TRAE）為發熱（71.4%），最常見的3/4級TRAE為高血壓（14.3%）。
表1. TACE聯合「T+A」在超up-to-seven標準的中期HCC患者中的療效[3]
圖3. 超up-to-seven標準的中期HCC患者的治療 後PFS和OS[3]
總結
基於IMbrave 150研究的突破性進展，「T+A」免疫聯合療法已成為晚期不可切除HCC的一線標準治療，其在真實世界不同人群中的臨床數據越來越豐富。以上三項研究分別證實了「T+A」治療在不同病因HCC中的療效，初探了「T+A」療法在Child-Pugh B級HCC患者中的套用，以及為「T+A」聯合TACE用於超up-to-seven標準中期HCC患者提供了依據，揭示了「T+A」療法在HCC治療中的具有巨大潛力。未來，期待有更多的研究發現，為HCC患者帶來更好的生存獲益。
參考文獻：
[1] Espinoza M, Muquith M, Lim M, Zhu H, Singal AG, Hsiehchen D. Disease Etiology and Outcomes After Atezolizumab Plus Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma: Post-Hoc Analysis of IMbrave150. Gastroenterology. 2023 Jul;165(1):286-288.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.042.
[2] Cheon J, Kim H, Kim HS, Kim CG, Kim I, Kang B, Kim C, Jung S, Ha Y, Chon HJ. Atezolizumab plus bevacizumab in patients with child-Pugh B advanced hepatocellular carcinoma. Ther Adv Med Oncol. 2023 Jan 12;15:17588359221148541.
[3] Wang K, Zhu H, Yu H, Cheng Y, Xiang Y, Cheng Z, Li Y, Li T, Wang D, Zhu Z, Cheng S. Early Experience of TACE Combined with Atezolizumab plus Bevacizumab for Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma beyond Up-to-Seven Criteria: A Multicenter, Single-Arm Study. J Oncol. 2023 Apr 15;2023:6353047.
