全球範圍內每年手術量超過２．３４億次，麻醉及舒適化治療的出現極大減輕了手術所產生的生理及心理的創傷，使得所有年齡組患者在疾病相關診斷和促進現代復雜外科手術發展成為可能。
麻醉藥物和鎮靜藥透過與神經遞質相互作用 ，影響不同大腦區域之間的神經元整合進而影響中樞神經系統。
全身麻醉藥物的主要作用機制是透過抑制NMDA受體，對中樞神經系統產生可逆性的抑制，從而實作鎮靜鎮痛的效果。現階段認為麻醉對神經系統的認知並行癥主要集中於老年時期和嬰幼兒時期。 在老年人中涉及的認知障礙包括術後譫妄和術後認知功能障礙。
術後認知功能障礙是一種影響術後早期的急性和短暫性紊亂， 主要表現為記憶、註意力和認知在更長的時間內出現更微妙的惡化。
觀察到的PCOD發生率為10％-45％，隨年齡和手術復雜性／風險的增加而增加。術後認知功能障礙的機制尚不清楚但其不同於嬰幼兒。嬰幼兒GA暴露後的神經認知障礙並非表現在術後早期， 而是在術後很長一段時間後，一部份研究甚至隨防至成年。
在過去的20多年裏， 動物研究的證據表明發育中的大腦暴露於NMDA受體拮抗劑或GABA受體激動劑可導神經雕亡和神經退行性變。
在幼年嚙齒類及非人類靈長類動物身上使用全身麻醉藥物或鎮靜藥會影響其神經元突觸的形成，破壞糖原和神經網絡， 誘導線粒體和內質網的損傷促使神經細胞雕亡，並引起長期神經發育障礙
同時全身麻醉劑產生的神經毒性，會造成幼年嚙齒類動物學習、記憶、註意力、執行力的損害以及行為異常。 審查發現，嚙齒類動物的大腦發育時間為數周。
人類大腦發育時間為數年；且許多嚙齒類動物模型麻醉暴露時間很長，相當於類暴露於麻醉數周或數月，這和臨床實際情況不太相符。因此後續又有研究將嚙齒類動物暴露於吸入麻醉藥七氟醚30min， 研究發現短時間暴露於七氟醚不會對小鼠的行為發育造成明顯的影響
但可能會誘導脊柱密度和突觸可塑性的細微變化。人類和嚙齒類動物神經網絡的復雜性存在明顯差異， 人腦的神經網絡更加神秘復雜
在深入了解嚙齒類動物數據與人類的潛在相關性時不能完全依賴嚙齒類動物數據，因此更多的研宂物件隨之傾向於非人類靈長類動物。現階段靈長類動物研究己表明，在大腦發育的關鍵時期， 單次麻醉暴露會導致非人類靈長類動物大腦功能長期損害
在大腦發育的關鍵時期進行全身麻醉可導致隨後的功能障礙。這些變化在幾種不同的全身麻醉藥物使用效果中均可見到， 且隨著暴露時間的延長而增加。
不但單次長時間接觸全身麻醉劑會導致認知缺陷，而且在神經發育的關鍵時期多次、短時間的麻醉暴露也會導致神經認知嚴重受損。神經發育有其特殊的時間窗， 相同的麻醉方案在突觸形成的高峰期可對動物的神經網絡造成重大損害
但在突觸形成的其他時間點造成的損害則小得多。並保持麻醉平面與可行外科手術水平。相較晚期發育階段的猴子， 氯胺酮誘導的神經元死亡在早期發育階段的猴子身上作用更明顯。
後續的研究針對產後５天或６天暴露於氯胺酮的靈長類動物，在接下來幾年的隨訪觀察中發現這些動物包括學習、精神運動速度、概念形成和動機在內的認知發育方面存在長期的障礙。 雖然持續24小時的麻醉暴露在手術室中不常見，
但時常用於重癥監護室裏接受鎮靜治療的危重兒童， 因此也值得臨床工作者們的關註。值得關註的是，一項年齡匹配的佇列研究指出，即使顯著縮短暴露時間，即在妊娠120天或產後第６天暴露於氯胺酮５小時，也會導致大量的神經細胞雕亡。
對於３歲以下GA的兒童，神經發育或行為障礙發生的可能性是對照組的兩倍多。一些研究者認為麻醉會對兒童神經認知方面產生不利的影響， 另一些研究者們則對此觀點持懷疑態度
直到關於單次麻醉暴露的一項權威研究的出現為嬰幼兒單次GA暴露與後期神經發育的關系提供了切實證據。同時這一發現得到了第二大權威研究GAS研究的證實。GAS研究是一項多中心隨機臨床試驗， 比較了清醒區域麻醉與GA下接受腹股溝疝修補術的嬰兒
２歲和５歲時神經發育的結果。同時第三大權威研究—MASK研究， 主要結局也顯示３歲前單次麻醉暴露與一般智力差異無關。
但針對麻醉暴露次數的次要結局中發現在相比於單次GA暴露，多次GA暴露的兒童中，處理速度和精細運動能力有所下降；但其他領域沒有差異。接受多次GA兒童的父母報告顯示， 兒童與執行功能、行為和閱讀有關的問題有所增加。
因此他們提出了一個假設，即多次GA暴露與行為和學習困難相關等的特定神經心理學領域的變化有關。此外， 瑞典的一項大樣本調查發現，與單次GA暴露相比
兩次GA暴露的風險比為1.59， 三次及三次以上的風險比2.60 ，該研究認為麻醉暴露次數的增加與後期學習障礙的風險增加有關。但中國台灣的一項研究認為兩歲以前麻醉暴露次數和年齡與後期的神經發育結果均無關聯。
一項薈萃分析評估了GA與特定神經發育領域缺陷之間的關系，研究發現GA組中多次麻醉暴露較單次麻醉暴露神經發育障礙的發病率更高，然而， 針對麻醉暴露次數
此研究只納入五篇文章，且沒有評估暴露於GA的患兒年齡之間的差異。另一項前瞻性研究的Ｍｅｔａ分析表明，單次GA與行為問題風險增加有關？但該研究沒有涉及多次GA與結局之間的關系。 雖然單次麻醉暴露是否會對神經發育產生不利影響尚無一致性結論
但沒有確鑿證據表明GA對兒童期的神經發育會構成重大風險。盡管數據好壞參半，並且研究結果可能受混雜因素的影響， 但結合目前幾項權威研究結果
單次短時間的麻醉暴露很可能不會導致後期嚴重的神經發育障礙。近年來已有多項研究探尋嬰幼兒GA與神經發育之間的關系， 但針對麻醉暴露次數及４歲以前麻醉年齡對後期神經發育的影響尚無一致性結論
因此，本META分析的目的是透過總結和分析當前可用的臨床和流行病學證據， 更深入、全面地評估麻醉暴露次數和初始麻醉暴露年齡對神經發育的影響。
本研究透過總結分析近15年的臨床佇列研究數據，探究無嚴重外科疾病的患兒４歲以前全身麻醉暴露與後期神經發育結局之間的關系。本研究的創新性在於所選用的文章均既包括單次又包括多次全身麻醉， 極大限度上減少了混雜因素的影響。
總的來說本薈萃分析揭示了以下兩個重要發現：第一，４歲前的GA暴露與後期神經發育障礙的風險增高有關， 且回歸分析顯示
兒童神經發育障礙的風險隨麻醉暴露次數的增加而顯著增加；第二，更早的麻醉暴露年齡可能不會增加後期神經發育的風險。 針對麻醉持續時間的相關研究
中國台灣的一項大型佇列研究透過比較２歲以前接觸全身麻醉的兒童，麻醉持續時間２小時，２－４小時，及＞４小後期神經發育的結果， 發現隨著麻醉累計時間的延長兒童多動障礙的風險有所增加。
研究顯示全麻暴露超過３小時後期診斷ＡＤＨＤ發病率是未暴露兒童的２．４３倍。全麻累計時間超過１５小時， 會導致４２％的患兒出現認知障礙％。
因此麻醉持續時間也是影響後期結果的一項重要的因素。一項研究考察了總劑量相同的丙泊酚，單次使用或分為七次使用結局的差異；與單次相比接受多次麻醉大鼠空間學習和海馬功能下降。 將新生小鼠以較低濃度暴露於地氟醚、七氟醚或異氟醚持續６小時
相較於七氟醚或異氟醚，地氟醚引起更嚴重神經變此外非人類靈長類動物研究發現與相同暴露時間的異氟醚相比， 丙泊酚暴露５小時整體神經元退行性變的程度略低。
比較不同麻醉藥的相對毒性，可以幫助辨識出危害較小的藥物，在臨床實踐中少用或不用危害較大的藥物， 從而減輕麻醉藥物對兒童的傷害。
透過前期調研發現，針對全身麻醉與神經發育相關的研究主要於，釋出警告資訊之後湧現且隨著麻醉藥物的不斷更新，麻醉藥物的精度更高，不良反應更少，相較十幾年前的GA藥物已經取得較大改進。 根據前期調研時發現中文數據庫中針對此領域的研究甚少。
且局限於單次麻醉，未及多次麻醉暴露的相關研究；因此為了減少不必要的工作量，本次Ｍｅｔａ分析僅檢索了國外期刊發表的英文文獻， 可能存在語言偏倚。
此外本薈萃分析納入的研究全部為佇列研究，研究的非隨機性是本文的另一個局限；而且除了麻醉的潛在神經毒性外，神經發育的結局也受控於其他混雜因素，這些因素包括但不限於手術類別、性別、 麻醉暴露持續時間、家庭經濟狀況和父母教育水平等之間的差異。
但由於納入的研究均為佇列研究，各研究物件均根據不同的因素進行了相應的匹配，因此結局數據也均為調整後的數據， 降低了混雜偏倚。
最後，由於納入的研究在試驗方法和神經發育測量方面存在差異，這使得進行薈萃分析相當困難，這表明我們的分析中存在不可避免的錯誤。最後， 盡管存在一些局限性，但本項薈萃分析盡可能科學地報告了一些有意義的發現
麻醉暴露次數的增多會導致兒童隨後的學習或行為問題增加。 盡管有大量行為證據表明認知和情感發育受損
但科學界目前無法證明細胞水平上觀察到的形態和功能障礙與行為發育障礙之間的相關性和因果關系。為了更好、更準確地評估麻醉暴露與神經發育缺陷之間的聯系， 需要對多次麻醉暴露的影響做進一步的研究。
為了提高GA暴露兒童神經發育的安全性，研究人員下一步應繼續探尋更加適宜的麻醉方式或神經保護藥物， 降低GA藥物對兒童造成的神經毒害。
一項研究發現，右美托咪定會提供顯著的保護作用，而５ｐｇ／ｋｇ或更高劑量會增加吸入七氟烷後新生大鼠的死亡率。雖然右美托咪定是目前公認的具有潛在神經保護作用的鎮靜劑， 但大劑量右美托咪定引起的不良反應和神經毒性尚需進一步研究。
最近的臨床前研究表明，NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素可減輕新生大鼠麻醉誘導的認知障礙。 輔酶Ｑ１０可以緩解七氟醚引起的線粒體功能障礙
鋰的使用也可透過降低超氧化物濃度，阻止異氟醚在非人靈長類動物中誘導的神經細胞雕亡。 妊娠期間暴露於麻醉劑的大鼠， 透過懷孕期間的跑步運動可以透過增強組織蛋白乙酰化和啟用下遊訊號傳導來改善產後神經認知障礙
減輕由於反復七氟烷暴露導致的出生後胎兒空間依賴性學習障礙和記憶障礙。雖動物研究已經顯示多種藥物及麻醉方法的神經保護功能， 但是否可以將這些保護措施套用於兒童
仍需要更多前瞻性臨床試驗和大規模多中心臨床研究來證實。為了降低麻醉藥對兒童神經發育的影響，不僅僅需要簡單地套用藥物幹預和治療，更需要透過改善或誘導內源性生理保護弓境，從根本上減弱或消除神經發育障礙的風險。
