撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
過繼細胞療法是近年來腫瘤免疫治療中最可行的臨床方法之一。 在各種過繼細胞療法中，CAR-T細胞療法透過基因工程改造讓T細胞表達CAR，在血液系統惡性腫瘤方面表現出巨大潛力。然而，CAR-T細胞療法對占據癌癥絕大多數的實體瘤的治療效果仍然有限，這主要是因為其對腫瘤組織的浸潤有限，並且在腫瘤微環境（TME）中的啟用受到抑制。此外，包括細胞因子釋放症候群（細胞因子風暴）和神經毒性在內的嚴重副作用也是CAR-T細胞療法在臨床套用中面臨的障礙。
近年來，基於巨噬細胞的細胞療法在克服CAR-T細胞療法在治療實體瘤時遇到的幾個關鍵挑戰方面顯示出了有希望的結果，並代表了腫瘤免疫治療的新範式。 基於巨噬細胞的細胞療法的成功在很大程度上受到免疫抑制性腫瘤微環境（TME）中從M2表型 到M1表型極化不良的限制。
2024年3月15日，浙江大學平淵教授團隊在Nature Communications期刊釋出了題為： Proinflammatory polarization of engineered heat-inducible macrophages reprogram the tumor immune microenvironment during cancer immunotherapy 的研究論文 。
該研究展示了具有熱誘導基因開關的工程化巨噬細胞（eMac）可以在小鼠模型中誘導過繼轉移的eMac的自極化和腫瘤相關巨噬細胞在溫和升溫下的再極化。 eMac在腫瘤微環境（TME）中的局部區域促炎細胞因子的產生不僅誘導了巨噬細胞向M1表型的強烈極化，而且還確保了避免系統性給藥促炎細胞因子（IFN-γ）的典型副作用。 該研究還提出了一 種智能可穿戴加溫器材（iWarm），適用於人類患者，並可以透過智能電話遠端控制。
總的來說，該研究提出了一種安全和有效的過繼轉移免疫治療新方法，具有癌癥免疫治療的潛力。
作為固有免疫細胞，巨噬細胞具有可塑性，並具有向不同表型極化的能力，這受到其周圍微環境的嚴格調控。腫瘤將迴圈單核球和組織駐留巨噬細胞招募到腫瘤微環境中，在那裏它們向M2樣表型極化，構成腫瘤相關巨噬細胞（TAM），並參與腫瘤進展、免疫抑制和轉移。相比之下，極化的M2巨噬細胞在細胞因子等外部刺激下可以重新極化為M1表型，並透過誘導吞噬作用、產生大量促炎性細胞因子和啟用細胞毒性T淋巴細胞而具有促炎和抗腫瘤作用。
研究人員已經在體內外重極化方面做出了許多努力，以增強巨噬細胞的免疫治療效果。在這些努力中，幹擾素-γ（IFN-γ）作為一種重要的促炎性細胞因子，經常被用於將巨噬細胞重極化為M1表型。然而，IFN-γ在系統性給藥後會很快從血液中清除，因此需要頻繁重新給藥IFN-γ，以確保M2到M1極化所需的足夠的局部區域濃度，但這往往會導致全身毒性和副作用，例如發熱、腹瀉甚至神經毒性。此外，還有研究顯示，高血清濃度的IFN-γ還可能透過下調主要組織相容性復合物（MHC）和上調PD-L1發揮促癌作用。
最近的一些研究顯示，透過盤狀顆粒裝載IFN-γ並帶到巨噬細胞表面，可以在體內持續誘導抗腫瘤M1表型的極化。這可以很好地避免不必要的M1到M2的可逆極化，並在具有強烈免疫抑制的小鼠乳癌模型中啟動強大的抗腫瘤效果。然而，這些巨噬細胞僅限於瘤內註射，可能由於IFN-γ從盤狀顆粒的系統性滲漏效應。因此，在腫瘤微環境（TME）中關鍵的局部區域IFN-γ濃度對於指導成功的再極化以及解決IFN-γ的不良影響至關重要。
在這項最新研究中，研究團隊開發了一種工程化巨噬細胞——eMac，可以透過無線遠端控制在腫瘤組織中局部區域分泌IFN-γ，誘導其向M1表型極化，用於癌癥免疫治療。
具體來說，該研究報告了一種具有熱誘導基因開關的工程化巨噬細胞（eMac），可以透過智能無線加溫器材（iWarm）遠端控制，啟動局部區域的巨噬細胞極化，用於精準過繼細胞治療。基因工程是透過將一個由熱休克啟動子HSP70驅動的升級CRISPR/dCas9系統組裝到巨噬細胞中來完成的，該系統允許在溫和的溫度升高下，對編碼IFN-γ的Ifng基因的超敏感轉錄啟用。在過繼轉移後，eMac的固有腫瘤趨向性有助於在腫瘤微環境中的積累，其中iWarm的局部區域溫度升高到約42 °C，在eMac的局部區域分泌IFN-γ下，既引導了轉移eMac的自極化，又引導腫瘤相關巨噬細胞向抗腫瘤表型復極化。
這種方式很好地避免了系統性給藥IFN-γ的快速清除、劑量依賴性毒性和副作用。特別是，iWarm可以客製成可穿戴器材，並透過智能電話或可連線互聯網的電子器材（如筆記電腦）進行遠端控制，為患者提供遠端和精準的藥物治療提供了可能性。
智能加溫器材（iWarm）無線遙控巨噬細胞極化，用於癌癥免疫治療
論文連結：
