布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂要想攻下自身免疫性疾病领域的一座座堡垒，还有很长的一段路要走。
近日，德国默克在官网公布了其evobrutinib治疗复发型多发性硬化症的III期临床试验计划EVOLUTION的最新结果：在组成该计划的两项研究evolutionRMS 1和evolutionRMS 2中，与口服特立氟胺（Teriflunomide）相比，evobrutinib在长达156周的时间内未能达到降低患者疾病年复发率（ARR）的主要终点。
无独有偶，不到一周前，罗氏旗下的基因泰克也对外宣布，因在fenebrutinib针对复发型多发性硬化症的III期FENhance研究中观察到两例肝转氨酶升高并伴有胆红素升高的病例，这表明药物引起了肝损伤，美国FDA已经采取了搁置该临床开发计划部分临床研究的行动。不过，这两名患者均无症状，停药后相关指标恢复至正常水平。
BTK抑制剂在B细胞恶性血液肿瘤领域已经取得了巨大的成功，但在自身免疫性疾病领域的征途才刚刚开始。其中，多发性硬化症是全球各大BTK抑制剂玩家推进的首要适应症，此番「领头羊」默克的evobrutinib错失临床主要终点和罗氏fenebrutinib的部分临床被按下暂停键，都给这条赛道的开发带来了更多不确定性。
从先行者到失利者
默克折戟多发性硬化症
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，也是年轻人中最常见的非创伤性致残性神经系统疾病。根据多发性硬化症国际联合会（MSIF）发布的数据，目前全球超过280万人罹患MS，常见的症状包括视力模糊、四肢麻木或刺痛以及力量和协调问题。其中，复发型多发性硬化症（RMS）是最常见的临床类型。
根据弗若斯特沙利文的分析数据，全球MS市场规模预计到2030年将达到489亿美元。庞大的市场蛋糕吸引着制药企业蜂拥而至，而BTK抑制剂便是相关玩家找到的一大突破口。作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶，BTK对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与MS病理过程的免疫细胞的发育和功能都很重要。因此，BTK抑制剂有望为MS等自身免疫性疾病的治疗提供新颖的治疗选择。
默克开发的evobrutinib是一种口服、中枢神经系统渗透性、高选择性BTK抑制剂，开发作为RMS的潜在治疗方法。据悉，Evobrutinib旨在调节B细胞反应，例如增殖、抗体和细胞因子释放，以及调节巨噬细胞/小胶质细胞活化。值得一提的是，evobrutinib是首个在最大规模的II期临床研究中证明对RMS有临床疗效的BTK抑制剂，随访时间超过三年，并证明对与疾病进展相关的持续中枢性炎症的早期生物标志物有影响，包括缓慢扩大的病变（SEL）体积和血液神经丝轻链蛋白（NfL）水平。
此次更新数据的EVOLUTION临床试验计划由两项随机、平行组、双盲、双模拟、主动对照III期研究evolutionRMS 1和evolutionRMS 2组成，纳入了包括复发缓解型MS或继发进展型MS等在内的RMS患者。这些患者以1:1的比例随机接受evobrutinib 45mg每日两次和口服安慰剂每日一次，或特立氟胺14mg每日一次和口服安慰剂两次。最长治疗持续时间为156周，最短治疗持续时间为24周。
最新结果显示，与口服特立氟胺相比，Evobrutinib未达到降低RMS患者ARR的主要终点（在EvolutionRMS 1中为0.11 vs 0.11，在EvolutionRMS 2中为0.15 vs 0.14，两项试验均P=NS）。错失主要临床终点意味着evobrutinib还是遗憾折戟RMS领域，不过其总体安全性和耐受性概况与之前报告的II期试验结果一致。默克表示将完成对EVOLUTION临床试验数据的全面评估，在未来展示和发布具体结果。
事实上，默克的evobrutinib此前亦发生过一段「小插曲」。2022年10月，evobrutinib治疗RMS的II期临床数据显示，该药物存在较高的肝损伤风险，治疗组转氨酶升高的患者比例达26%，这导致有11%的病人退出临床试验。今年4月，由于III期研究中有2例患者因药物出现肝损伤，美国FDA对evobrutinib新招募患者和给药不足70天的患者实施部分临床暂停。而彼时实现完全入组的EVOLUTION临床试验计划按计划继续进行，因为所有参与者都已超过70天的研究药物暴露时间，都继续接受evobrutinib的治疗。
如今来看，药物肝损伤似乎是BTK抑制剂无法逃脱的「魔咒」，在赛诺菲、诺诚健华、默克等药企的在研品种相继出现药物肝损伤事件后，罗氏的fenebrutinib同样未能幸免。
Fenebrutinib是一种在研口服、可逆、非共价BTK抑制剂，可阻断BTK的功能，是目前处于MS领域III期临床试验中唯一的可逆抑制剂。作为B细胞和小胶质细胞激活的双重抑制剂，fenebrutinib可能能够减少MS疾病活动和残疾进展。目前，fenebrutinib的III期临床开发计划包括两项相同的RMS试验（FENhance I和II)，均使用活性teriflunomide作为对照组；以及一项原发性进展性多发性硬化症（PPMS）试验（FENtrepid)，其中fenebrutinib正在与旗下的CD20单抗ocrelizumab进行比较评估。
受这次药物肝损伤导致临床试验搁置影响，FENhance I试验在美国的新入组工作已暂停，不过美国以外国家/地区的入组工作仍在继续；此外，在fenebrutinib的所有临床研究中，少数接受研究药物治疗70天或更短时间的美国参与者将停止治疗。
业内观点指出，MS患者的肝脏似乎比其他疾病的患者更为敏感，目前获批上市的MS治疗药物中绝大多数都会产生肝功能相关的问题。因此，BTK抑制剂屡见不鲜的肝损伤事件，到底是MS患者的自身原因，还是创新药物的额外问题，目前尚未有答案。尽管肝损伤并未彻底堵死BTK抑制剂在MS领域的探索之路，但的确是相关药企需要解决的挑战。
通往成功的路不止一条
诺华、诺诚健华等另辟蹊径
自强生和艾伯维的伊布替尼在2013年诞生以来，BTK抑制剂赛道持续火热。随着今年1月美国FDA加速批准礼来第三代BTK抑制剂pirtobrutinib上市，该领域已经进入六强争霸的时代。在血液肿瘤适应症的加持下，BTK抑制剂近年来在全球的销售峰值屡创新高，其全球市场规模在2022年已达到115亿美元。弗若斯特沙利文的数据显示，全球BTK抑制剂市场规模预计在2025年达到219亿美元，在2030年达到251亿美元。
面对BTK抑制剂在血液肿瘤领域的白热化竞争，众多药企对自家的在研产品进行了差异化开发，大力进军自身免疫性疾病领域。据华创证券统计，当前在自身免疫性疾病领域探索的BTK抑制剂超过20款，除了上述提到的MS外，还聚焦在自发性荨麻疹、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等疾病。
但截至目前，全球范围内尚未有一款BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域中获批。临床开发阶段最高的品种已迈进III期试验，研发靠前的药企除了默克和罗氏外，还有赛诺菲、诺华、百济神州和诺诚健华等。值得注意的是，诺华的remibrutinib是全球首个在自身免疫性疾病领域成功完成III期临床的BTK抑制剂。
Remibrutinib是诺华研发的一种口服BTK抑制剂，具有高激酶选择性，强效且通过共价结合抑制BTK。今年8月，诺华对外宣布，remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点，或将成为十年内首个新型CSU药物。
慢性荨麻疹是一种自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块，导致瘙痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。
据统计，全球范围内约有4000万例慢性荨麻疹患者，存在着大量未被满足的临床需求。例如美国约有110万正在接受治疗的患者，其中仅有60万患者接受标准治疗抗组胺药后疾病能够得到控制，仅有约8万人能够接受生物制剂治疗。
据悉，诺华推动的REMIX-1和REMIX-2是两项设计相同的安慰剂对照III期研究，以评估每日两次的25mg remibrutinib对CSU成年患者的疗效、安全性和耐受性。诺华公布的数据显示，remibrutinib在第12周显示出对荨麻疹疾病活动性评分的快速、有临床意义的改善，最早在开始使用remibrutinib治疗2周后观察到快速改善。
这两项研究目前仍在继续进行，诺华计划于2024年读出52周完整数据并提交上市申请。除了CSU外，remibrutinib还在其他免疫介导的疾病中开展临床研究，如MS、化脓性汗腺炎、食物过敏和干燥综合征等。
除了诺华的remibrutinib外，部分本土创新药企的研发进度同样值得关注。
凭借与伊布替尼的头对头试验，百济神州已然奠定自家BTK小分子抑制剂泽布替尼的临床地位，其也正在积极拓展该药物的治疗边界。今年3月，百济神州在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心II/III期临床试验。该研究以蛋白尿降低幅度（第24周）和完全缓解率（第104周）为指标，与他克莫司进行对照。pMN是一种常见的成人肾病综合征，临床表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿等，其发病机制是一种以足细胞病变为核心的肾脏特异性的自身免疫性疾病。
此外，尽管遭遇肝损伤事件和渤健终止合作，诺诚健华对奥布替尼的临床开发计划仍是有条不紊地进行。作为具高度选择性的新型BTK抑制剂，奥布替尼旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。其中，奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）已获得概念验证（PoC），并已经启动III期临床，于今年10月完成首例患者给药。II期临床研究结果表明，在每天一次口服50mg和30mg的奥布替尼治疗ITP患者的两个组别中，奥布替尼都展现了良好的安全性。50mg组中，40%的患者达到主要终点。
在业内看来，诺华率先示范了安全性问题并非是BTK抑制剂迈不过的门槛，重要的是企业是否选择了正确的开发方向。BTK抑制剂对两大免疫细胞具有的双重抑制作用，看似是解决MS疾病的巧妙思路，但成药之路并非药企想象中的那般简单。但不容置疑的是，BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病领域仍有巨大的探索空间，其征途还将继续。
