作为一种典型的PD-1阻断剂，纳武利尤单抗已被批准用于治疗多种类型的癌症，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等。最初，该药物的推荐使用剂量是每两周一次，每次按体重3毫克计算。随着时间的发展，基于计算机模型和模拟研究的结果，推荐剂量调整为每两周一次240毫克，或每四周一次480毫克。
在实验室条件下，纳武利尤单抗对PD-1受体展现出极高的亲和性，能强有力地吸引PD-1受体。即使是在0.04毫克/升的低浓度下，也能有效地与70%以上的T细胞上的PD-1受体结合。
一项早期的一期临床试验进一步证实了纳武利尤单抗的长期效果。这项试验显示，无论给予患者多大剂量的纳武利尤单抗，即使在最后一次注射两个月后，科学家们仍然能在患者的免疫T细胞上观察到药物的抑制效果。这表明纳武利尤单抗能够在体内维持较长时间的活性，持续地激活患者的免疫系统对抗癌症。
值得注意的是，纵然是因为不良反应而不得不中断治疗的患者，他们的体内也能观察到纳武利尤单抗对PD-1的持续抑制作用。这一点凸显了纳武利尤单抗作为免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的潜力，哪怕在停药后，它仍然能够帮助患者的免疫系统与癌症作斗争。
一些研究模型表明，使用纳武利尤单抗等PD-1阻断剂治疗癌症时，当前推荐的标准剂量可能实际上高于达到治疗效果所需的最小有效剂量。通过对364名患者的992份血浆纳武利尤单抗浓度进行建模，研究者们发展了一个群体药代动力学（PK）模型，并通过该模型模拟了延长给药间隔的方案，发现在保持最小有效血浆浓度（MEPC）的前提下，可以安全地将给药间隔从每两周240毫克延长到每六周一次，或者将每四周480毫克延长到每八周一次，而这在95.8%和95.4%的患者中分别能保持超过最小有效血浆浓度（MEPC）的稳态最低浓度（Cminss）。
「 最小有效血浆浓度（MEPC） 」是指药物在血液中达到且维持的最低浓度，足以产生治疗效果而不引起不必要的副作用。
「 稳态最低浓度（Cminss） 」是指在下一次给药之前，药物在血液中的最低浓度。这个浓度反映了药物在体内的累积程度和清除速率。
这一发现意味着，减少PD-1阻断剂的使用频率或剂量，不仅有助于减轻经济负担——例如，选择240毫克每六周一次的给药方案，可以将年治疗成本与标准给药方案相比减少三倍（以欧洲为例）——同时还可能降低不良反应的风险。因为药物剂量和给药频率的降低有可能减轻与药物相关的副作用，特别是当标准剂量高于患者实际需要以达到疗效的最小剂量时。
虽然基于计算机模型的研究提出了这些见解，但实际上还需要通过临床试验来验证。比如，通过比较每六周一次240毫克与每两周一次相同剂量的疗效和不良反应发生率，来进一步确认。目前对我们的启示是，实践中如果PD-1阻断剂的使用间隔略有延长，通常不会影响治疗效果，即使是原定每两周注射一次的患者，如果偶尔因事延长注射时间，也不用太过担心。当然，最好还是遵循临床指南进行治疗。
参考文献：
Puszkiel A, Bianconi G, Pasquiers B, et al. Extending the dosing intervals of nivolumab: model-based simulations in unselected cancer patients[J]. British Journal of Cancer, 2024: 1-9.
