肝癌转化治疗策略

2023-12-06健康

作者：胡智明

文章来源：中华肝胆外科杂志, 2023, 29(6)

摘要

以外科为主导的综合治疗是肝癌诊疗的重要共识。肝切除术、肝移植术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。随着肝脏外科技术的发展，肝脏手术已无禁区。转化治疗为初始不可切除肝癌患者带来了手术根治的希望。本文对剩余肝体积不足肝癌的转化治疗、肿瘤学不可切除中晚期肝癌的降期转化治疗、转化后手术时机选择等问题进行探讨，并就形成肝癌转化治疗的规范进行展望。

肝癌转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌。肝癌不可切除的原因主要包括两方面：一是患者全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝体积(future liver remnant，FLR)不足等外科学不可切除情况；二是技术可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效，称为肿瘤学不可切除。笔者认为肝癌转化治疗就是运用积极的治疗方法，消除肝癌不可切除因素，将不可切除的手术转化为可根治性切除的手术，在围手术期安全的前提下达到手术安全性和彻底性。本文对FLR不足和肿瘤学不可切除肝癌的转化治疗方法和应对策略作一探讨。

一、FLR不足肝癌的转化治疗

FLR是否足够是影响术后肝功能衰竭和围手术期死亡的决定性因素。目前临床上评估肝脏储备功能主要通过吲哚氰绿滞留试验定量肝脏储备功能。吲哚氰绿15 min滞留率(indocyanine green retention rate at 15 minute，ICG R15)<10%的患者可耐受大范围的肝切除，同时必须保留足够的FLR才可以降低肝切除术后肝功能衰竭的发生率：对于正常肝脏，FLR/标准肝体积(standard liver volume，SLV)需大于30%；对于慢性肝病患者，FLR/SLV需大于40%；对于肝硬化患者，FLR/SLV则要超过50%。对于前期评估FLR不足的患者，或邻近肝内重要管道的肝脏肿瘤，若要达到切缘>1 cm的目标，需实施计划性肝切除。

目前，对于有计划使FLR再生、肥大的过程还没有共识的专业名词，较常用的名词包括"养肝技术""增肝技术""预留肝脏容积扩增技术(future liver remnant augumentation technique，FLRAT)"等，笔者认为"FLRAT"更为贴切。FLRAT是计划性肝切除的重要环节，即通过各种手段在较短的时间内有效增加FLR。近50年来，门静脉结扎术/门静脉栓塞术(portal vein ligation/portal vein embolization，PVL/PVE)、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)、肝静脉剥夺术(liver venous deprivation，LVD)三种主要FLRAT相继被提出。

1．PVL/PVE：

PVL最早于20世纪70年代提出，通过结扎患侧肝脏门静脉，使患侧肝脏萎缩，从而促进对侧肝叶增生，提高手术安全性[1]。PVE是通过介入完成患侧门静脉的栓塞，大大减少了手术创伤，20世纪80年代，Kinoshita等[2]率先将该技术应用于临床，90年代初，先后报道了PVE应用于合并慢性肝病、慢性肝炎或肝硬化的肝癌患者。目前，PVE转化成功率为60%~80%，并发症发生率为10%~20%。术后剩余肝脏增生通常需4~6周，在此期间肿瘤有进展的可能，约20%的肝癌患者由于肿瘤进展或FLR不足而失去手术机会。为了增加肝脏增生的速度，Nagino等[3]采用了PVE+经肝动脉栓塞术，结果表明，出现肝脏坏死、肝脓肿、胆道逆行感染等并发症的风险增加。2013年Shindoh等[4]又提出了高选择性PVE，即患侧门静脉栓塞联合肝脏Ⅳ段门静脉栓塞，分隔左右两侧肝脏，阻断左右两侧交通支，迫使门静脉血液全部由患侧流往健侧，促进剩余肝脏迅速增生，手术切除间隔时间缩短至20.2 d。PVE后肝脏体积增长速度与肝硬化程度、栓塞技术等因素相关。笔者团队的研究结果证实，PVE联合经导管肝动脉栓塞化疗(trashepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)可控制肿瘤生长，显著改善二步切除术后的预后[5]。虽然PVE的安全性好、创伤小、患者的接受度高，但是对于肝硬化伴腹水、门静脉高压伴食道胃底静脉曲张中度以上的高龄患者，应该谨慎选择PVE。笔者体会对于FLR不足的患者术前可应用PVE的适应证包括：(1)肝功能Child-Pugh分级A级，或经短期护肝等治疗可以达到A级；(2)正常肝脏者，FLR/SLV<40%；肝功能受损者(10%≤ICG R15≤20%)，FLR/SLV <50%；(3)保留侧肝脏无肿瘤；(4)无重度食道胃底静脉曲张；(5)保留侧肝叶内胆管由于肿瘤压迫导致阻塞性黄疸者可行经皮经肝胆管引流术或内支架退黄后再行PVE；(6)肿瘤无远处转移[6]。

2．ALPPS：

在PVE基础上，ALPPS进行肝脏原位实质分隔阻断肝内血流交通，从而迅速诱导FLR增长，第一步术后1~2周内可使FLR增生47%~192%，大大减少两期手术间隔，二期手术肿瘤切除率为95%~100%[7]。研究表明，对于FLR不足的肝癌患者，采用ALPPS完成二期肝切除手术的比例为97.8%，显著高于采用PVE的67.7%[8]。2015年首次ALPPS国际会议对于ALPPS提出了8项建议，强调在保证PVE操作质量的前提下，对PVE术后残余肝增长不满意的患者，仍可以进行补救性的ALPPS[9]。有学者建议，增生的方式应根据FLR/SLV的不同来选择：若FLR/SLV<30%，建议选择ALPPS；若FLR/SLV为30%~40%时，应选择PVL或PVE[10]。但目前来说，ALPPS能否使肝癌患者生存获益仍有争议，根本原因为术后较高的死亡率及并发症发生率。一项对320例行ALPPS患者的术后分析发现，术后90 d总死亡率为8.8%，其中肝功能衰竭占死亡原因的75.0%[8]。研究表明，相对于PVE，ALPPS诱导的增生肝细胞密度更大、尺寸更小、肝组织出现窦状隙狭窄的频率更高，肝细胞内细胞器和脂褐素颗粒也较PVE少，提示ALPPS后有增生的不成熟肝细胞，而不成熟的肝脏增生往往让人错估FLR，这是导致术后肝功能衰竭发生率高的原因之一[11]。为了降低ALPPS的术后死亡率和并发症发生率，许多学者对ALPPS进行了微创化的改良，包括：(1)全腹腔镜下进行两期ALPPS手术，使用肝脏索带；(2)腹腔镜门静脉结扎联合射频肝脏分隔；(3)PVE联合射频肝脏分隔；(4)保留肝中静脉，减少肝脏4段缺血、坏死和胆漏；(5)同时结扎右肝管以加快剩余肝增生等[12]。笔者所在中心曾在ALPPS基础上，改进使用经皮射频或微波消融联合PVE对肝细胞癌患者施行计划性肝切除术，取得了一定的效果[13]。虽然改良ALPPS能够有效减少创伤、增加患者的接受度，但由于手术操作复杂、创伤大、并发症发生率高，仍需大量高级别临床证据证明其远期疗效。

3．LVD：

2016年，有学者介绍了一位因顽固性腹水而行经颈静脉肝内门体静脉分流术的病例，该患者由于右肝静脉和门静脉右支的早期血栓完全形成，右肝呈进行性萎缩，左肝明显肥大，但肝功能逐渐改善直至完全恢复[14]。这个发现给计划性肝切除诱发残余肝体积增大带来了新的思路，即联合应用PVE和肝静脉栓塞(hepatic vein embolization，HVE)促使FLR快速增生，并命名为LVD。LVD通过双介入操作联合PVE、封堵肝静脉流出道，相应也减少栓塞区、非栓塞区间血管交通支的形成，进一步刺激促进FLR增生。同年Guiu等[15]首先完成了7例LVD手术，包括肝细胞癌2例、胆管癌4例、结肠癌肝转移1例，其中6例患者平均等待时间23 d成功完成手术切除，1例患者因腹膜转移失去了手术机会，FLR平均增长45.0%，主要不良反应为穿刺部位疼痛和发热，没有出现ALPPS中肝脏细胞不成熟增生的情况，提示LVD在技术上可行，其增生速度明显快于PVE，稍慢于ALPPS。多项研究报告了类似HVE+PVE的相关技术，命名有所不同[16,17]。一项LVD对比ALPPS的回顾性研究发现，采用LVD患者术后Clavien- Dindo Ⅲ级以上并发症发生率(13.2%比20.5%)及90 d内死亡率(1.7%比6.8%)远低于行ALPPS的患者，且LVD组的手术时间、失血量及住院时间较ALPPS组明显减少，提示LVD安全性可能优于ALPPS[18]。今后需要有更多大样本随机对照研究比较LVD与PVE、ALPPS的优劣，给广大患者提供选择依据。

二、中晚期肝癌的降期转化治疗

转化治疗方法既有局部治疗，又有系统治疗。局部治疗包括TACE、经导管肝动脉栓塞放疗(transarterial radioembolization，TARE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)和消融治疗等，系统治疗包括传统化疗、靶向药物、免疫检查点抑制剂。此外，还包括靶向、免疫和局部三者相互配合的联合治疗。

1．局部治疗：

TACE是不可切除肝癌最常用的治疗方法。一项多中心研究表明，超过米兰标准的肝癌患者经过TACE降期后行肝移植，肿瘤复发率远低于未降期行肝移植患者[19]。研究显示，9.9%(82/831)的初始不可切除肝癌患者经TACE治疗后转化成功，转化切除率为8.2%[20]。笔者中心对难以根治原发性肝癌经过TACE治疗，转化成功率为11%，与相关文献报道基本相仿[21]。

HAIC是中晚期肝癌的重要治疗手段，以HAIC为核心的转化治疗展现出较好的肿瘤反应率及患者生存率。相较于TACE，HAIC治疗摈弃栓塞剂，杜绝了栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，同时降低了炎症反应及手术风险，具有微创、高效、安全、可重复性高等特点。目前HAIC被日本肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓肝癌的标准治疗方式，5-氟尿嘧啶+顺铂为主要化疗方案[22]。但因各项研究差异较大，欧美指南并未采纳。近年来，国内学者逐步改进化疗方案，逐渐形成具有"中国特色"的HAIC治疗方案，使用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案+HAIC治疗中晚期肝癌可明显提高手术转化率和肿瘤反应率，FOLFOX-HAIC相较于TACE可明显提高初始不可切除肝癌患者转化后的手术切除率(26.3%比7.3%)[23]。研究表明，FOLFOX-HAIC组患者的总生存期较TACE组患者明显延长(23.10个月比16.07个月)，转化切除率明显提高(23.8%比11.5%)[24]。

TARE通过向肝动脉内注射放射性核素药物阻断肿瘤动脉供血，药物滞留于肝脏肿瘤组织，不仅能控制肿瘤进展，也能使肿瘤侧肝脏萎缩，从而促进健侧肝脏增生。有研究表明，与TACE相比，Y90微球TARE对中晚期肝癌的降期治疗有更显著的优势[25]。

消融治疗是肝癌的常见治疗手段之一，采用化学或物理方法直接导致肿瘤坏死，同时激活机体免疫反应，抑制肿瘤细胞生长，具有安全、较小经济负担、重复性高等优点。笔者所在中心行腹腔镜下肝切除术联合射频消融治疗了16例难治性肝癌患者，术后1年无瘤生存率为100%，可在保证肿瘤根治的前提下最大限度保留残肝体积[26]。随着消融技术的发展，消融治疗常用于肝癌的术前新辅助治疗及手术后复发治疗，也被应用于暂无手术指征的肝癌患者转化治疗。

2．系统治疗：

从传统化疗到靶向药物治疗再到免疫检查点抑制剂，系统性治疗在肝癌治疗中取得了重大进步。然而单一药物治疗的客观缓解率(objective response rate，ORR)获益有限。传统肝癌化疗药物毒性作用大，免疫抑制明显，可能激活乙型肝炎病毒复制、加重肝炎肝硬化等不良反应；中晚期肝癌的靶向治疗药物通常包括以索拉非尼、仑伐替尼及多纳非尼为代表的一线用药，以及以阿帕替尼、瑞戈非尼为代表的二线用药。索拉非尼单药治疗后的ORR仅为3.3%，卡博替尼的ORR为4.0%，瑞戈非尼的ORR为6.5%，仑伐替尼的ORR约为18.8%[27]。免疫治疗是通过增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别作用，削弱肿瘤免疫逃逸，增强免疫活性，其中程序性死亡蛋白-1(programmed cell death 1，PD-1)和程序性死亡受体配体1的免疫检查点抑制剂较为典型。研究显示，纳武利尤单抗的客观缓解率为15%~18%[20]。一项Ⅱ期临床试验显示，使用索拉非尼治疗晚期肝癌患者后再予帕博丽珠单抗治疗，ORR为16.3%[28]。虽然靶向药物治疗或免疫抑制剂延长了患者的生存时间，但单药的长期治疗效果仍不能令人满意，伴随耐药或不良反应的情况出现，总体ORR仍低于30%。

3．联合治疗：

联合治疗相比单一用药可带来更高的ORR获益，靶向联合免疫治疗增强宿主免疫活性和肿瘤的免疫原性，增强靶向抗肿瘤治疗可协同发挥作用。文献报道采用的治疗方案大多为酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)联合PD-1和(或)局部治疗方案[29,30,31]。Luo等[32]采用HAIC+PD-1+TKIs靶向治疗145例初始不可切除肝癌患者，结果显示ORR为57.2%(83/145)，转化切除率为18.6%(27/145)。李有赞等[33]采用HAIC+仑伐替尼+替雷利珠或信迪利单抗转化治疗63例初始不可切除肝癌患者，ORR为39.7%，疾病控制率为84.1%，转化切除率为19.0%(12/63)。Wu等[34]采用TACE+仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗62例初始不可切除肝癌的多中心回顾性研究结果显示，ORR为80.6%，转化成功率为53.2%，转化切除率为46.8%。目前，转化治疗的方法多种多样，组合层出不穷，总体趋势是联合治疗转化成功率高于单一治疗，局部+系统治疗的有效率优于局部+局部或靶向+免疫。

三、转化后手术切除

1．手术时机选择：

现阶段对肝癌降期转化后手术时机的选择仍有较大争议。有学者认为转化成功后应尽早手术，因为反复或长时间转化治疗会对肝功能造成永久损伤，同时也会出现各种耐药情况。研究表明，即使持续用药，大多数靶向联合免疫用药后缓解的患者在1.0~1.5年后会出现疾病进展[35]。对于手术时机选择的另一种观点认为：应在转化治疗至肿瘤大小不再变化时，再行手术切除，以此可将转化治疗作用最大化，强效的系统治疗甚至可能会导致肝癌出现病理学的完全缓解。有研究结果显示，转化切除肝癌的病理学缓解程度与术后复发和长期生存密切相关[30]。另外，良好的肝脏功能是手术的必备条件。不同转化治疗方式对肝脏造成的潜在影响也不尽相同，目前有指南明确了系统治疗后至手术前需停药的时间间隔[12]。笔者认为，针对FLR不足的肝癌转化治疗患者，达到安全性的根治性切除标准时应尽快行手术切除；而对于以肿瘤学获益为目的的肝癌患者，经转化治疗后，肿瘤达到客观缓解，或肿瘤达到疾病稳定持续3~4个月再手术为妥。

2．安全性与有效性的探讨：

肝癌成功转化治疗后外科手术方式相对复杂，包括大体积肝切除、保证可靠的切缘、足够的功能性残肝体积、部分患者肝脏血管与胆道的重建等，应由大型医疗中心实施。有研究结果提示，免疫联合靶向治疗使肿瘤降期获得手术机会，不增加手术相关风险，提示肝癌转化后的手术治疗是安全可行的[36]。值得注意的是，手术评估还需重点评估前期转化治疗对肝脏的潜在影响。若靶向或免疫药物用药期间出现不良反应，应停药至不良反应恢复至正常或Ⅰ级后再进行手术。术后需要针对二期切除后FLR功能处于临界状态的特点，加强肝功能的支持治疗，维持各脏器功能处于良好状态，同时需要积极防治感染。术后的复发转移一直是肝癌患者预后难以逾越的鸿沟，鉴于肝癌的高度异质性，接受根治性切除术后的辅助治疗方案仍缺乏高级别的循证医学证据，虽然肝癌术后辅助治疗在很多共识中也已包含了相关内容，但尚无全球公认的标准。由于转化治疗成功证实了肿瘤对转化治疗方案敏感，目前，建议根据患者的实际情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗6个月以上[32]。

四、总结与展望

转化治疗方兴未艾，为不能一期手术患者带来了手术根治的希望。转化治疗存在自身的局限性，转化后手术切除仅能在少部分患者身上实现。合理选择转化治疗方案和FLRAT、把握转化后手术时机以及转化治疗的术后管理等仍然是现阶段的研究重点。因此，关于转化治疗的研究，未来需要开展大宗病例样本的随机对照试验来提供更高级别的循证医学证据，形成肝癌转化治疗的规范。

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