*仅供医学专业人士阅读参考
2023 SABCS会议要点精彩速递！
撰文丨 Lily
第46届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2023年12月5日-9日召开，作为乳腺癌研究领域中规模最大、最具盛名的科学聚会之一，SABCS集结了近一年来乳腺癌领域的最新研究成果、临床实践经验、治疗进展和技术创新等内容。
开幕日，Ruth O’Regan教授以「Combination endocrine therapy following progression on first-line therapy」为题发表演讲，分享了关于 激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者的后线治疗决策观点。 医学界肿瘤频道特整理重点，以飨读者。
图1.Ruth O’Regan教授发表演讲
All about Genomics！后线治疗更需有的放矢
Ruth O’Regan教授强调，当考虑HR+转移性乳腺癌患者的二线甚至三线治疗方案时，不应忽视基因组学的重要性。HR+转移性乳腺癌涉及大量基因改变，如P53突变存在于所有乳腺癌，约40% HR+乳腺癌存在PIK3CA突变，且这两种突变往往在乳腺癌诊断时已存在，并非获得性改变。而ESR1突变则往往在经过内分泌药物后获得，ERB2和AKT1同样是获得性改变。
图2.HR+转移性乳腺癌基因组学特征
因此，进行基因检测并找出患者的「病因」非常重要。在确诊转移性乳腺癌时，应对转移灶活检组织行基因组学检查；疾病进展时，通过ctDNA复查基因组学变化，尤其是ESR1、ERB2、AKT1等获得性突变；必要时，可对原发组织上检测非获得性改变的基因组学特征，如PIK3CA突变等。
Ruth O’Regan教授总结到，根据是否存在基因组学改变，治疗决策主要分为两个思路：
一、未发现可治疗基因改变，此时可考虑内分泌治疗联合：
另一种CDK4/6抑制剂
mTOR抑制剂
二、针对可治疗基因改变，则可选用内分泌治疗联合：
PIK3或AKT抑制剂
HER2抑制剂
口服SERD
随后，Ruth O’Regan教授针对上述不同联合治疗方案的应用人群、研究现状以及治疗时机的选择进行了详尽分析与介绍。
CDK4/6抑制剂再挑战，治疗时机如何选择？
此前，对于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗应用，MONALEESA3、MONARCH 2、PALOMA 3研究都进行了探索。结果显示， 瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利明显改善患者的无进展生存期（PFS）达5个月-8个月，降低疾病进展风险比例相当，约40%-60%；而总生存期（OS）的延长在7个月-10个月之间。 内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂为患者带来显著的生存获益，但值得注意的是，MONALEESA-3的二线亚组的OS改善并未取得统计学意义。
图3.MONALEESA3、MONARCH 2、PALOMA 3研究疗效数据汇总（非头对头研究，请勿直接对比）
▌ 是否所有患者都应在一线治疗中应用CDK4/6抑制剂？CDK4/6抑制剂的使用时机该如何选择？
2023年ASCO会议上报告的SONIA研究，是一项评估CDK4/6抑制剂作为晚期HR+/HER-乳腺癌患者一线/二线治疗方案疗效对比的随机III期临床试验。共1050名转移性乳腺癌患者被分配至CDK4/6抑制剂一线治疗组和CDK4/6抑制剂二线治疗组，其中一线组患者首先接受芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗，疾病进展后接受氟维司群转为二线治疗。二线组患者首先接受AI治疗，随后接受AI联合CDK4/6抑制剂转为二线治疗，主要终点为二线治疗后的PFS2。
图4.SONIA研究设计
结果显示，CDK4/6抑制剂一线治疗或二线治疗的中位PFS在统计学上无明显差别，两组的中位PFS2分别为31.0和26.8个月（HR=0.87，0.74-1.03，p=0.1）。 与AI一线治疗后，二线应用CDK4/6抑制剂联合氟维司群相比，一线治疗使用CDK4/6抑制剂联合AI，二线使用氟维司群并没有改善PFS。
图5.SONIA研究PFS2数据
尽管如此，Ruth O’Regan教授表示：「SONIA研究仍很难撼动目前CDK4/6抑制剂在一线治疗中的地位。如何通过生物标志物更精准地筛选治疗获益人群，是值得我们进一步探索的方向。」
▌ 一线治疗后出现疾病进展，继续使用CDK4/6抑制剂的效果如何？
目前CDK4/6抑制剂联合内分泌跨线治疗仍存争议，对此，MAINTAIN研究、PACE研究与PALMIRA研究进行了探索。
图6.MAINTAIN、PACE与PALMIRA
研究设计汇总
MAINTAIN研究 旨在评估氟维司群/依西美坦联合或不联合瑞波西利在既往接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示，氟维司群/依西美坦+瑞波西利相比对照组能显著改善患者的中位PFS（5.29个月 vs 2.76个月，HR=0.57，0.39-0.95；P=0.006）。
图7.MAINTAIN研究PFS数据
PACE研究 表明，针对一线治疗中接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，哌柏西利联合氟维司群±Avelumab相比氟维司群单药组，均未能显著改善患者的中位PFS。而在 PALMIRA研究 中，哌柏西利+氟维司群/来曲唑一线治疗经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，序贯使用哌柏西利+氟维司群/来曲唑，并无显著的PFS改善。
综合以上研究，目前CDK4/6抑制剂跨线治疗策略应用于CDK4/6抑制剂经治人群的证据并不充分，并且总体获益较为有限 。
mTOR抑制剂研究进展
尽管CDK4/6抑制剂疗效良好，但患者最终仍将面临耐药问题，已有多项临床前研究和临床研究对CDK4/6抑制剂的耐药机制进行了探索，显示其分子机理非常复杂。而mTOR抑制剂（如依维莫司）通过直接且持续作用于mTOR靶点，抑制活化的mTOR以及其下游蛋白质活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢。
TAMRAD研究 入组既往接受AI作为辅助内分泌治疗、对AI耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，随机接受他莫昔芬联合依维莫司或他莫昔芬单药治疗。结果提示一线治疗选择他莫昔芬联合依维莫司较单用他莫昔芬，其中位至进展时间显著延长，分别为8.6个月和4.5个月（HR=0.53，P=0.0026）。
BOLERO-2研究 则纳入了既往接受来曲唑或阿那曲唑治疗进展后绝经的ER+晚期乳腺癌患者，给予依西美坦＋依维莫司或依西美坦治疗。结果显示，依西美坦＋依维莫司组的PFS显著长于依西美坦组，分别为10.6个月和4.1个月（HR=0.45，P＜0.0001），但两组间OS并无显著差异（31个月vs 26.6个月，HR=0.89，P=0.14）。
图8.BOLERO-2研究PFS数据
PrECOG0102研究 则比较了氟维司群联合依维莫司在既往AI耐药的HR+/HER2-晚期患者中的疗效。结果显示，与氟维司群单药相比，氟维司群联合依维莫司可提高近一倍的PFS获益（10.4个月vs 5.1个月）。
PIK3/AKT抑制剂研究进展
■ PIK3抑制剂
针对可治疗基因突变、变异或改变的患者，PIK3抑制治疗是重要方向。BELLE-2、BELLE-3及SANDPIPER研究分别探索了泛PI3K抑制剂Buparlisib和突变选择性PI3K抑制剂Taselisib联合氟维司群对比氟维司群单药在AI治疗后进展的乳腺癌患者中的疗效，均取得了阳性结果，然而显著毒性与未发现生物标志物限制了其应用。
图9.BELLE-2、BELLE-3及SANDPIPER研究疗效数据汇总（非头对头研究，请勿直接对比）
而SOLAR-1研究则探索了氟维司群联合Alpelisib对比安慰剂治疗既往接受过内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib+氟维司群与氟维司群单药治疗比较，显著延长患者的PFS（11.0个月 vs 5.7个月），疾病进展或死亡风险显著降低35%；患者中位OS延长7.9个月（39.3个月 vs 31.4个月）。
图10.SOLAR-1研究中PIK3CA突变患者的PFS数据
■ AKT抑制剂
CAPItello-291研究则旨在评估AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗辅助AI期间或者治疗结束后＜12个月内复发或既往AI治疗ABC期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，在总体人群中，Capivasertib联合氟维司群将PFS从3.6个月显著延长至7.2个月（HR=0.60，0.51-0.71）；而在AKT通路改变患者中，Capivasertib联合氟维司群组的中位PFS亦达成翻倍（7.3个月vs3.1个月，HR=0.50，0.38-0.65）。
图11.CAPItello-291研究中AKT通路改变患者的PFS数据
然而其安全性亦值得重视：Capivasertib组最常见的任何级别不良事件（AE）为腹泻（两组分别为72.4%和20.0%）、恶心（34.6%和15.4%）和皮疹（38.0%和7.1%），最常见≥3级AE为腹泻、斑丘疹和皮疹，因AE导致的患者药物减量发生率为19.7%（安慰剂组为1.7%）。
口服SERD研究进展
作为新一代强效内分泌治疗选择，口服SERD已成为HR+乳腺癌领域的重要研发方向。目前多个口服SERD包括Elacestrant、Giredestrant、Camizestrant与Imlunestrant，与CDK4/6抑制剂或与PI3K/Akt/mTOR抑制剂的内分泌治疗方案临床研究都在积极推进中。
图12.口服SERD研究进度汇总
HER2抑制治疗进展
HER2突变亦是HR+转移性乳腺癌患者的可治疗突变。对此，SUMMIT研究探索了奈拉替尼单药或联合疗法在HER2突变的多种实体瘤中的疗效和安全性。
在该研究中，对于CDK4/6抑制剂经治后进展的HER2突变乳腺癌患者，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗三药联合方案客观缓解率（ORR）为39%，包括1例完全缓解（CR）和21例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为54%，中位反应持续时间（DOR）为14.4个月（6.4个月-21.7个月），中位PFS为8.3个月（6.0个月-15.1个月）；在氟维司群单药组或氟维司群+曲妥珠单抗组均未观察到CR或PR。
最后，Ruth O’Regan教授教授总结道： 「内分泌治疗进展后的治疗决策，具体治疗方案以及CDK4/6抑制剂的应用前提，都是基于肿瘤或ctDNA的基因组分析： 对于PIK3CA突变患者，可应用Alpelisib或capivasertib联合内分泌治疗方案； 若未发现可治疗突变，则可尝试换用CDK4/6抑制剂或依维莫司联合内分泌治疗方案。 随着ADC药物在治疗线上的不断前移，未来对于基因测序的应用或将出现相应改变。 」
责任编辑：Sheep
* "医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
