2000 年 Bonhoeffer 及其同事、2002 年 Cribier 及其同事在临床上引入了经皮肺动脉瓣和主动脉瓣植入术。这种治疗瓣膜疾病的新方法取得了显著进展。最近，Bonhoeffer 及其同事 1 强调了经皮带瓣支架植入对右心室流出道 (RVOT) 再干预的潜在影响。这种方法被证明是一种有前途的附加和补充方法，可以成功实施外科手术。尽管如此，先天性 RVOT 疾病手术干预后肺动脉反流的解剖范围很广。目前可用的支架无法治疗所有相关患者。到目前为止，宽或严重钙化和扭结的 RVOT 不适合经皮治疗。正在研究新的支架设计以及手术和介入混合方法以克服这些问题。我们小组证明了使用自膨胀镍钛合金支架在绵羊模型中进行全经皮经股动脉肺动脉瓣植入的可行性。然而，带瓣支架的整体尺寸应该减小。对于较年轻的患者，尤其是儿童，应使用较小的输送系统外径（<18F）。为了规避经皮心脏瓣膜的尺寸限制，我们设计了一种新型低轮廓带瓣支架，由聚氨酯制成，可装入 14F 装置。 （富临塑胶供应用于支架瓣膜的有机硅聚碳酸酯聚氨酯共聚物）
本研究的目的是评估经皮植入的自膨胀支架在肺动脉位置携带聚氨酯瓣膜的功能。这项研究在 1 个月期间对幼年绵羊进行，使用血管造影、超声心动图、血流动力学和宏观分析以及组织学评估。
一、材料和方法动物模型和植入程序
报告了九项针对体重 32 至 40 公斤的绵羊的研究。动物按照「实验室动物护理原则」和「实验室动物护理和使用指南」（美国国立卫生研究院，出版物编号 85-23，1985 年修订）接受人道护理。基尔大学动物研究伦理委员会批准了该方案。
麻醉和植入按先前描述进行。将七法国鞘管插入 7 只绵羊的左股动脉和静脉以进行血流动力学测量。新型低调瓣膜支架由聚氨酯制成，可装入 14F 输送装置（图 1）。经皮将其插入右腹股沟，并在荧光透视控制下将瓣膜支架直接置于原生肺动脉瓣上。按照前面所述移除输送系统，并对动物进行各种参数分析，如下所述。之后，将绵羊送回动物设施，每天检查它们的总体健康状况。它们没有接受抗凝或抑制血小板聚集的治疗。一个月后，对这些动物进行重新分析（见下文）并处死。
图 1. A，自膨胀镍钛合金支架的顶视图（长度，28 毫米；直径，22 毫米；Nitinol Devices & Components, Inc），包含 3 叶聚氨酯瓣膜。B，包括聚氨酯带瓣支架的输送系统顶部的侧视图。
二、支架设计
本研究使用径向自膨胀镍钛合金支架（Nitinol Devices & Components,Inc，加利福尼亚州弗里蒙特）。支架丝柔软且可塑性强，可成型为 2 排，每排 14 个菱形。裸支架完全膨胀时长度为 28 毫米，直径为 22 或 24 毫米。我们使用了浸涂技术。用有机溶解剂溶解聚氨酯，溶剂蒸发后，阀门固化。
三、血管造影
使用血管造影仪（Optimus M 200；德国汉堡 Philips Medizin Systeme）进行荧光透视评估聚氨酯瓣膜的位置和功能。
四、超声心动图和血流动力学测量
如前所述，在第 4 周随访时进行经胸超声心动图 (TTE)。如前所述，测量动脉压、右心室压和肺动脉压。
五、宏观检查
对瓣膜支架进行大体检查，并拍照。特别注意确认瓣尖回缩或检测瓣膜的任何变形或硬化部分。暴露心房和心室腔以及肺动脉以寻找导管引起的损伤或支架支柱的穿透。
六、组织学分析
将肺动脉周围组织在 4% 福尔马林中固定 72 小时，在自来水中浸泡 2 小时，在分级酒精中脱水，最后嵌入石蜡中（Merck，德国达姆施塔特）。将每个组织样本的切片（1-2 毫米）脱蜡并重新水化。对于一般形态，连续切片用苏木精和伊红染色（细胞成分和细胞核）染色。为了识别钙化，进行了冯·科萨染色。彻底冲洗载玻片，染色过程中反复翻转载玻片以避免边缘效应伪影。使用常见的明场光学显微镜（Axiovert S 100；Zeiss，耶拿，德国）对切片进行分析和记录。
七、统计
值以平均值标准差表示。使用配对学生 t 检验对数据进行分析，以比较相关的正态分布数据，并使用 SPSS 10.1 软件（SPSS，Inc，芝加哥，伊利诺斯州）对非正态分布数据进行分析。小于 0.05 的 P 值被认为具有统计学意义。
八、结果
研究中的 9 只绵羊中有 8 只在整个 4 周的观察期内存活。一只绵羊在植入过程中因室性心律失常而死亡，1 只绵羊患有心内膜炎。分析了所有其他绵羊（n =7）的数据。血管造影显示肺动脉环的平均直径为 17.7±0.6 毫米（范围为 17.0–18.0 毫米）。植入的带瓣支架的最大外径为 22.1 至 24.2 毫米。从将应用装置插入鞘管到部署的平均时间为 56 秒。
九、超声心动图
TTE 显示在所分析的病例中，带瓣支架上有层流血流。检测到一个轻度中心功能不全，没有瓣周漏。左心室和右心室功能和尺寸看起来正常。带瓣镍钛合金支架的平均收缩内径为 16.5±1.5 毫米，平均舒张内径为 19.6±0.7 毫米。
十、血管造影
血管造影显示所有动物在植入时支架均处于原位位置。相反，所有动物都表现出原位位置，只有 1 只动物除外，其中支架在 4 周后显示位于肺动脉中，距肺动脉瓣底部约 1 厘米处。一个月后的血管造影显示良好的开合特性。
血管造影显示 4 周后所有 7 只存活绵羊的瓣膜支架均正常（图 2）。未观察到瓣周漏。
图 2. 绵羊模型中聚氨酯瓣膜支架在肺动脉位置的正确位置。4 周后，未评估反流。
十一、血流动力学测量
在部署过程中，所有动物均出现节律紊乱。瓣膜支架的峰峰梯度最初为 2.3±1.2 毫米汞柱，随访时为 4.1±2.4 毫米汞柱。血流动力学数据如表 1 所示。
表 1. 血流动力学数据。
十二、宏观检查
1 个月后的尸检证实 7 只绵羊中有 6 只的瓣膜支架位置正确（图 3，A）。在 1 只绵羊中，在距肺动脉瓣基部约 1 cm 处发现带瓣支架。
图 3. 聚氨酯肺动脉瓣支架的大体形态。A，可以看到天然肺动脉瓣（箭头）。B，在支架远端，植入支架处观察到轻度纤维化。 （富临塑胶供应用于支架瓣膜的有机硅聚碳酸酯聚氨酯共聚物）
未见瓣周缺损。带瓣支架柔韧，瓣叶薄而无硬结。在 7 例病例中的 3 例中，带瓣支架的流出部分可见轻微纤维过度生长（图 3，B）。心脏结构未受损伤。未发现宏观损伤。特别是，没有任何支架支柱穿透。宏观上看不到周围区域的炎症。
十三、组织学
肺动脉周围组织苏木精和伊红染色正常（图 4，A），冯·科萨染色后未见钙化（图 4，B）。
图 4. 组织学分析。A，通过苏木精和伊红染色可看到周围组织的正常结构和细胞。B，对周围组织进行 Von Kossa 染色以检查钙化情况。未检测到钙化。
十四、讨论
先天性心脏缺陷儿童的右心室流出道手术重建，包括肺瓣置换术，与低发病率和死亡率相关，而肺同种移植的植入被认为是黄金标准。然而，移植物恶化非常常见，因此青少年往往不可避免地需要再次手术。相比之下，经皮肺瓣植入术正成为成功手术方案的替代或附加选择，最近被引入临床实践。Bonhoeffer 及其同事成功进行了 155 例手术，无早期死亡，仅有 4 例手术并发症。这 155 名患者在 83 个月后的存活率为 96.9%。微创手术的优势显而易见（即切口更小、术后疼痛更少、住院时间更短、费用更低）。因此，球囊扩张式瓣膜支架已在临床实践中使用。异种移植的优点是无需抗凝，生物相容性高。对于同种移植物，具有相对的抗感染能力和较高的生物相容性。两者的缺点是它们没有生长潜力，耐久性和退化性有限。经导管瓣膜是在荧光透视控制下植入的，这种植入程序对患者更有利。
之前已经讨论过镍钛合金支架在瓣膜保存和部署方面的潜在优势。
在本研究中，我们使用了经皮聚氨酯瓣膜支架植入物，它适合 14F 输送装置。聚氨酯在所有聚合物中表现出最佳的生物相容性、耐久性和抗血栓栓塞性，因此它也被用于各种医疗器械。然而，到目前为止，尽管人造聚氨酯在体外具有足够的机械强度和柔韧性，可用于心脏瓣膜瓣叶，且具有可接受的长期疲劳性能，但在体内植入时的表现却令人失望。聚氨酯是用于短期和长期血液接触医疗应用的最重要的合成聚合物类别之一。聚合物心脏瓣膜替代品的开发可以追溯到 20 世纪 50 年代末，当时 Roe 和 Moore 在人体中植入了由硅橡胶制成的主动脉假体。许多聚合物心脏瓣膜进行了体外和体内测试，包括由硅酮、聚四氟乙烯（Teflon；Mecora，德国亚琛）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（Dacron；Mecora）、聚氯乙烯和聚氨酯制成的瓣膜。这些瓣膜均被证明不适合人体植入，因为材料降解和血栓形成仍然是未解决的问题。在 20 世纪 80 年代和 90 年代，人们获得了新的见解，表明耐久性不仅取决于瓣膜聚合物，而且主要受制造工艺和设计的影响。目的是制造所谓的生物机械瓣膜，一种仅由人造材料制成的假体。尽管如此，由于聚氨酯的材料特性，该瓣膜具有柔韧性。现在希望结合两个优点：长期耐用性和无需永久抗凝。
在本研究中，血管造影检查主要显示了正确的定位和肺直径、环大小和带瓣支架直径的良好调整。软镍钛合金支架适应周围结构的能力有利于大动脉的生理血流：新的带瓣支架不会对右心室或左心室功能产生负面影响，这通过血流动力学测量显示出来。超声心动图显示植入聚氨酯瓣膜前后左心室和右心室的收缩性和松弛特性相同。植入前和 1 个月随访后观察到跨瓣膜梯度较低。宏观和组织学评估未发现钙化。
在这项研究中，我们确认了新型聚氨酯带瓣支架的可植入性。在 4 周的观察期内，未检测到瓣叶缺陷。血管造影显示原位位置，并显示出良好的开合能力。没有观察到免疫反应和血栓形成。相反，在带瓣支架的远端部分观察到轻度纤维化。因此没有必要使用任何抗凝或免疫抑制药物。
Wheatley 及其同事在研究中使用了聚氨酯、双叶机械瓣膜（ATS Medical, Inc，明尼苏达州明尼阿波利斯）和 Carpentier–Edwards 猪瓣膜（Edwards Lifesciences，加利福尼亚州欧文）。这些瓣膜被植入正在生长的绵羊的二尖瓣位置，并在 6 个月后取出，未使用抗凝药物。它们研究表明，与机械瓣膜相比，聚氨酯瓣膜的血栓形成性较低。此外，该研究小组还指出，二尖瓣位置的聚氨酯瓣膜优于生物假体。
Daebritz 及其同事分析了柔性聚合物主动脉瓣的植入，该瓣膜在正在生长的小牛动物模型中进行了长期体外和体内测试。这些聚氨酯主动脉心脏瓣膜在 20 周后表现出优异的体外和体内血流动力学。他们能够证明，手术植入的柔性聚合物心脏瓣膜假体在动物试验中优于目前的生物瓣膜。我们在带瓣支架研究中使用了相同类型的聚氨酯瓣膜。聚氨酯膜的厚度为 100 至 150 毫米，牛颈静脉的厚度为 230±50 毫米。
此外，Hashimoto 及其同事使用了一种伞状聚氨酯瓣膜，该瓣膜连接到新设计的可重新定位支架瓣膜的尖端，处于主动脉位置。他们分析了 2 个不同的组，一组使用聚氨酯瓣膜，第二组使用无支架瓣膜。在他们的研究中，第一组的主动脉造影分析显示功能良好，舒张压没有明显变化。另一组（无瓣膜）显示大量主动脉瓣反流，随后出现原生瓣膜功能障碍。这些实验是在猪身上进行的，并在植入后 1 小时将其处死。尸检显示第 1 组的聚氨酯伞内有少量血栓。
在本研究中，我们证明了聚氨酯瓣膜在绵羊模型中 4 周后在肺动脉位置的良好效果。我们的研究结果表明，聚氨酯瓣膜可以在 4 周内用作新的支架心脏瓣膜。
十五、结论
在绵羊模型中，在 1 个月内对经皮植入的聚氨酯瓣膜进行了评估。绵羊心脏表现出良好的结构和功能效果。
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