我国肺癌患者数量较大，但由于肺癌早期症状往往不显著，大多数患者在初次就诊时已是晚期，错失手术根治的时机。近年来，经过不断地探索和实践，晚期肺癌患者治疗的难题已经出现了不少突破，尤其是靶向治疗的出现，为晚期肺癌患者提供了更多的选择与可能，帮助许多患者获得长期生存。
但是随着靶向治疗的推进，其耐药问题却令人非常棘手，也导致了疾病的进展。
耐药是靶向治疗无法避免的问题！
靶向治疗，耐药的发生率基本上是 100%。 因为目前肺癌靶向治疗作用原理，就是抑制肿瘤的信号传导，造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而，一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用，所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会自寻新的「生路」，选择其他通路合成自身生长所需要的物质， 久而久之，分子靶向药物就失去了作用，从而产生耐药性。
实际上，靶向药治疗肿瘤的过程，也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲，经过多重治疗之后，筛选下来的肿瘤细胞，可能是非常顽固、十分耐药的。因此，就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生， 只是时间长短不一样。有的原发性耐药，服药一个月后疾病就进展了；有的可能持续十年才会出现疾病进展。
如何判断靶向药是否出现耐药?
目前判断耐药的标准有两条： 第一，原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围;第二，出现新的肿瘤病灶。 两条中出现任何一条均可判断为耐药。
值得注意的是，现在临床上肿瘤耐药的评估还是按照过去使用化疗药物的评估标准，即根据肿瘤直径的大小改变，有无新的病灶出现等。但是在靶向治疗时代，如果患者原本肿块就已经很大，经过靶向治疗后肿块可能变得很小。
所以，目前对于靶向治疗有效的评估，是按照和靶向治疗最佳疗效时相比，如果肿瘤长大了一点，但是比靶向治疗前体积还是小很多，这时说明患者疾病缓慢进展，此时仍然建议患者继续靶向治疗，直到出现一些症状再进行调整。
出现耐药后，增加用药剂量有用吗?
增加用药剂量是治疗方法之一， 如果靶向药物的浓度低，可能需要更多的药物浓度来抗衡肿瘤。现在发现，体重指数(BMI)偏高的患者，靶向治疗的疗效比体重指数偏低的要差一些，这可能和药物的浓度有关系。
如果患者确实出现耐药，最好的方法就是再做一次病理活检，进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术，能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药，50%~60%是因为再次发生基因突变，这种突变为T790M突变，此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。
还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增，这时建议继续使用原来的靶向药物，再加上MET抑制剂。此外，还有一些患者会出现病理转化，比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌，这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。
患者在出现耐药进展后，是否还有其他治疗选择呢？
另外对于没有靶点突变的，或者遭遇罕见靶点的肺癌患者来说， 免疫药物治疗是一根宝贵的救命稻草 。PD-1和PD-L1抑制剂通过降低对免疫细胞的抑制、增强机体自身免疫系统的能力，有效提升了抗肿瘤治疗效果，甚至在靶向治疗耐药、疾病进展后，仍可以通过免疫治疗挽救靶向治疗的耐药难题。 但随着免疫药物治疗的广泛应用，新的耐药问题也浮出水面。
近些年来，肿瘤治疗技术不断取得新的进展，临床中不断传来好消息，在以往针对出现耐药的肺癌患者，往往会选择增加剂量，或再次基因检测看能不能二代、三代的药物治疗。 而随着新一代测序技术的发展，以生物治疗为主的疗法同样帮助无数晚期肺癌患者消除肿瘤， 让肺癌患者拥有更优的治疗选择的。
2016年8月1日发表在【Clinical Cancer Research】国际知名杂志上的一项评估癌症疫苗治疗晚期非小细胞肺癌患者的随机III期试验中显示，该疫苗 提高了一线化疗后疾病至少稳定的晚期 NSCLC 患者的中位总生存期。
其中文章还更新了两例代表性患者的CT扫描图，他们在 接受疫苗治疗后，病情保持长期稳定，生存期分别高达7年和8年， 充分体现了疫苗延长患者生存期，预防癌症复发的目的。
2023年9月11日，【Annals of Oncology（肿瘤学年鉴）】刊登了同行评审的 T 细胞表位癌症疫苗在第三阶段临床试验（ATALANTE-1）中取得的积极结果，主要用于在HLA-A2 阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者单药治疗对免疫检查点抑制剂 (ICI) 继发耐药的三线 NSCLC 患者。
数据显示， 新型癌症疫苗 与标准护理多西他赛或培美曲塞化疗相比， 单药治疗具有更好的安全性和生活质量，可提高总体生存率，1年总生存率为44.4%，明显优于化疗的27.5%。
我们知道癌症是一种高度异质性的疾病，不同患者的病情和治疗反应也存在差异。近年来随着人们对肿瘤免疫机制了解的深入，肿瘤免疫治疗领域不断获得突破，其中细胞免疫治疗等分子生物治疗技术，则是被誉为可能治愈肿瘤的疗法。以新生抗原为主的 个性化癌症疫苗 如今也正式应用于多种癌症治疗，帮助患者实现长期生存。
该疗法能够借助生物学技术和细胞工程技术，提高肿瘤的免疫原性， 给机体补充足够数量功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤的免疫应答，提高肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的敏感性 ，在体内、外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除肿瘤的目的。
因此即便是出现耐药的肺癌患者， 通过该疗法能够快速消杀体内的癌细胞，使肿瘤缩小，并在体内形成长期免疫，并且无任何副作用。
如何控制、消除肿瘤，一直是肺癌患者的心愿，然而耐药、副作用、复发等问题，也成了肺癌患者治疗过程中的「拦路虎」！不过随着各类新型技术、疗法的出现，也帮助诸多肺癌患者克服耐药后「无药可用」的局面，给肺癌患者新的治疗希望，帮助更多的肺癌患者成功消除肿瘤，最终实现长期生存。
最后，衷心地祝愿病友们都能取得好的治疗效果，在合理的治疗下获得更大的生存获益。 如果有肿瘤治疗相关问题，也可通过点击我头像进行了解！
