呼吸机相关性肺炎（VAP）与死亡率增加、住院时间延长、过度使用抗生素有密切的关系。近日，发表在 the lancet 上的一篇文章通过研究个性化短期应用抗生素治疗 VAP 对比常规应用抗生素的效果，显示与常规应用抗生素治疗相比，个性化短期应用抗生素显示非劣效性，表明在治疗 VAP 时我们可以适当减少抗生素持续时间。
研究背景
呼吸机相关性肺炎（VAP）是重症监护环境中最常见的医院获得性感染，死亡率超过 30%。VAP 除与死亡率增加有关外，与住院时间延长，抗生素过度使用、抗菌素耐药性增加等关系密切。现有诊断标准特异性低，呼吸道微生物培养无法区分定植细菌和真正的细菌病原体，在 VAP 的治疗中需要长期、大量使用广谱抗生素，抗生素相关不良反应增加。
欧美地区的指南建议对 VAP 进行固定的 7～8 d 的抗生素治疗，并根据临床改善可能缩短或更长的持续时间，但没有明确哪类患者可以缩短抗生素治疗时间，且对于细菌培养阴性的 VAP 患者的抗生素持续时间也没有说明。
欧美指南参考的 3 项临床试验来自于高收入国家，但因为感染预防和控制水平以及抗生素管理政策不同，VAP 更容易发生在中低收入国家。针对 VAP 患者的抗生素治疗方案，该研究团队进行了一项多中心、随机化、非盲、非劣效性的 4 期临床研究。
研究方法
纳入标准：
参与者为尼泊尔、新加坡和泰国的六家医院的 39 个重症监护室的成年人（年龄 ≥ 18 岁）。须符合以下条件：
1. 与肺炎相一致的呼吸道体征和症状；
2. 机械通气 48 小时或更长时间；
3. 出现新的影像学变化。
排除标准：
1. 序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分＞11 分（院内死亡率超过 80%），生存可能性较低的患者；
2. 存在免疫缺陷（HIV 合并 CD4 < 200 细胞/mm³，应用糖皮质激素 ＞ 0.5 mg/kg/天，持续 30 d 以上，近 3 个月接受化疗，既往曾行实体器官或造血干细胞移植）；
3. 需要抗生素治疗超过 7 d 的并发感染（不包括抗结核治疗、抗真菌药物以及用于长期抑制慢性感染或慢性阻塞性肺病的抗生素）。
研究流程
参与者登记后，每天审查参与者的健康情况以停止使用抗生素。这些标准包括：
1. 体温低于 38.3°C（核心体温口服或直肠）或低于 38.0°C（腋窝）48 h；
2. 血流动力学稳定性（在无正性肌力药支持下收缩压 ≥ 90 mm Hg)。
当满足这些健康标准时，我们将参与者随机分配到
短期个体化组
（≤ 7 d 的治疗，短至 3～5 d）或
常规治疗
组
（≥ 8 d 的治疗，精确的持续时间由主要临床医生确定）。
其中随机分配到短期个性化组的参与者，如果呼吸道培养呈阴性，最早在第 3 天停用所有抗生素，如果呼吸道培养呈阳性，最早在第 5 d 停用，但均在开始治疗 VAP 的 7 d 内停用。在使用抗生素期间每天对两组参与者进行跟踪调查，在继续住院期间每周进行调查。出院后，在入组后第 28 d 和第 60 d 进行两次后续访问。
抗生素选择：
抗生素根据细菌培养结果进行选择，对于细菌培养阳性的参与者，从选用的抗生素可以覆盖病原体的第一天开始计算治疗天数。对于细菌培养阴性的参与者，经验性抗生素的选择取决于当地地区的指南。
试验结局：
主要结局是入组后 60 d 内死亡或肺炎复发的综合终点。次要结局是呼吸机相关事件、机械通气时间、住院时间 (包括 ICU 住院时间)、住院期间使用抗生素的总时间、再次进入 ICU、随机分组后出现血流感染，住院期间获得多重耐药感染或定植。
研究结果
在 2018 年 5 月 25 日至 2022 年 12 月 16 日期间，461 名参与者（图 1）被纳入研究并随机分配到短期个体化治疗组（n = 232）或常规治疗组（n = 229），其中 1 名参与者退出短期个体化治疗组。对 460 名参与者完成了 60 天随访。其中 25 名参与者被排除，最终纳入符合方案（PP）人群为 435 人（95%，其中短期个体化组 211 人，常规治疗组 224 人）其中。
图 1. 流程图
纳入研究的参与者的中位年龄为 64 岁（表 1），181 名（39%）为女性。大多数参与者来自泰国（371 名，81%）。VAP 症状出现前机械通气持续时间的中位数为 14 天（10～22 天）。
表 1. 参与者的特征
短期个体化治疗组 VAP 首次发作的中位抗生素治疗持续时间为 6 d（IQR 5-7 d）（图 2），常规治疗组为 14 d（10～21d）。短期个体化治疗组 231 名参与者中有 72 人（31%）在 5 天内重新开始抗生素治疗。在抗生素选择方面，460 名参与者中有 215 人（47%）接受了联合抗生素治疗。耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌最常见的抗生素方案是以多粘菌素或多粘菌素 B 的为基础的联合用药（短疗程组 76 例中有 31 例 [41%]，常规护理组 65 例中有 32 例 [49%]）。
图 2. 各组抗生素使用持续时间
在意向治疗（ITT）人群的分析中，短期个体化治疗组 231 名参与者中有 95 人（41%）和常规治疗组 229 名参与者中的 100 人（44%），在入组 60 天内达到了死亡或肺炎复发的复合终点的主要结果。在 PP 的人群分析中，短期个体化治疗组 211 名参与者中有 87 人（41%）和常规治疗组 224 名参与者中的 99 人（44%）达到主要结果。调整后的 ITT 分析和 PP 人群的分析显示出相似的效果。所有四项分析都符合非劣效性，即 95% 置信区间的上限小于 12%（表 2，图 3）。在三个国家中，两组之间的主要结局发生率接近。
表 2. 主要结果
图 3. 主要结果
通过 ITT 分析，在革兰氏阴性非发酵杆菌参与者、碳青霉烯耐药性的革兰氏阴性杆菌的参与者和培养物阳性与培养物阴性 VAP 的亚组分析中，常规治疗组和短期个体化治疗组的主要结局均
未见明显差
异
。
在 60 天的随访期内，460 名参与者中有 169 人死亡，短期个体化治疗组 231 人中有 81 人死亡，常规治疗组 229 人中有 88 人死亡。短期个体化治疗将住院期间的总体平均抗生素治疗天数减少了
5.2 天
。短期个体化治疗组（17/211，8%）较常规治疗组（86/224，38%）出现抗生素副作用的患者
比例更低
。抗生素主要副作用是急性肾损伤（表 3），短期个体化治疗组发生 11 例，常规治疗组发生 79 例。两组患者在医院和重症监护室的住院时间、再次入院和继发性血流感染等方面没有明显差异。
表 3. 各分组次要结果及副作用
讨论
在成年 VAP 患者中，基于临床反应（即发烧消退和血流动力学稳定性）的短期抗生素治疗，在 60 天内死亡率和肺炎复发的主要结局方面并不劣于常规治疗，并减少了抗生素副作用。
在耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌和革兰氏阴性非发酵杆菌相关的 VAP 患者中短期治疗与常规治疗相似，主要结果没有重大差异。在这项研究中，全因死亡率为 37%，肺炎死亡率为 12%。这些与 VAP 危重患者的全球估计值一致。
该试验中发现是，常规抗生素治疗持续时间（中位数为 14 天）比大多数当前指南建议的 7~8 天更长。这表明临床工作中 VAP 的抗生素治疗往往会延长，尤其是在革兰氏阴性非发酵菌和耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌相关治疗时。
与标准的 15 天疗程相比，短期抗生素治疗没有表现出非劣效性
。
提供了支持短期抗生素治疗耐多药和革兰氏阴性细菌 VAP 的证据
。
这次试验提供了一套简单且可重复的临床标准来确定 VAP 患者的抗生素治疗时间，通过患者的体温及血压情况调整抗生素治疗时间。
在中低收入国家，耐碳青霉烯类的革兰氏阴性杆菌导致的 VAP 的高比例与大量使用抗生素有关。特别是在治疗时使用与肾损伤有关的多粘菌素或多粘菌素 B、β-内酰胺类药物 (包括碳青霉烯类) 和氨基糖苷类药物治疗，在这种情况下减少抗生素使用可能会降低 VAP 及多种耐药菌的发生率。
本研究的局限性
1. 大多数参与者来自泰国（81%）。每个国家的样本量较小，计划中没有预先对每个国家进行统计测试。
2. 缩短抗生素治疗时间的旨在降低细菌的耐药性，但没有跟同单位的其他监护室的样本相对比，了解目前的流行菌株及耐药情况。减少抗生素治疗时间对重症监护病房抗菌素耐药性的总体影响可能取决于目前流行细菌，使用的抗生素类型以及限制传播的预防控制政策。
3. 当短期治疗效果较差时，不坚持分配组的抗生素治疗时间可能会增加得出非劣效性的可能性。但此研究中不依从性保持在较低水平，我们对治疗意向和治疗方案的人群使用了调整和未调整的分析来确定非劣效性。
小结
在 VAP 治疗时，基于临床反应的短期个性化抗生素治疗并不劣于常规治疗。而且多重耐药菌导致的死亡率和肺炎复发率没有增加。因此在 VAP 治疗中可以应用短期抗生素治疗策略。
专家精彩点评
VAP 的治疗是临床上非常棘手的问题，费用高，预后差，不良反应多。其中药物应用中最为纠结的是抗生素的 " 合理 " 使用，首先初始抗生素的选择最好是重拳出击，尽可能准、狠的打击对手，尽可能覆盖到可能的病原菌，这就不可避免的需要联合使用多种抗生素。
然而，多种抗生素的使用，以及随着抗生素时间的延长，又筛选出，培养出更多的多重耐药菌，且抗生素的不良反应日益凸显，因此，VAP 在强调用药准确的同时，又要尽量避免过度治疗（避免使用不必要的抗生素，避免长期使用抗生素）。寻求两者之间的最佳平衡点是临床医生的不懈追求的目标。柳叶刀的这篇文章给我们临床工作予以提示，个体化短期使用抗生素与常规治疗相比，具有非劣效性，且抗生素相关不良反应更低，对于指导 VAP 的临床实践具有重要参考价值。
参考文献：
Mo Y, Booraphun S, Li AY, Domthong P, Kayastha G, Lau YH, Chetchotisakd P, Limmathurotsakul D, Tambyah PA, Cooper BS; REGARD-VAP investigators. Individualised, short-course antibiotic treatment versus usual long-course treatment for ventilator-associated pneumonia (REGARD-VAP): a multicentre, individually randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet Respir Med. 2024 Jan 22:S2213-2600(23)00418-6.
