人类免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）患者接受有效的抗病毒治疗（ART）后，病毒得以控制，病死率显著降低； 但仍有部分患者CD4+T细胞计数恢复不佳，这部分患者被称为免疫功能重建不全者（INR）。 研究发现该类患者发生机会性感染、恶性肿瘤、非艾滋病并发症（NADEs）及死亡的风险均显著增高。然而目前尚无INR患者的统一定义，缺乏早期预警指标、药物治疗及临床干预措施，亟待进一步规范INR的临床管理。
因此，中华医学会感染病分会艾滋病丙肝学组基于国内外循证医学证据，撰写并发布【艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识】。该共识涉及INR的定义、发病机制、预后、临床监测、临床诊疗和管理等。并根据证据质量进行分级推荐，以期为临床工作者提供参考。
艾滋病免疫重建不全的诊断与治疗
研究表明，HIV感染者在接受 ART 4年后，CD4+T细胞计数的增长将进入速率显著降低的平台期。综合考虑，将INR的诊断标准定为接受ART 4年以上的患者，外周血病毒载量低于检测下限（VL<50拷贝/mL）超过3年，CD4+T细胞计数仍持续低于350/μL，同时除外其他可能导致CD4+T细胞计数长期低下的原因，如已知类型的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液肿瘤性疾病、长期免疫抑制药物使用等。
一项纳入了6050例病毒持续抑制的多中心队列研究中发现主要的危险因素是基线的CD4+T细胞，其中CD4+T细胞<100/μL实现免疫重建的概率仅为 30%，CD4+T细胞处于350~500/μL是CD4+T细胞<100/μL患者实现免疫重建良好的9.64倍。另一项荟萃研究纳入了 26 项研究，发现年龄＞50岁以上的患者和年轻人之间平均CD4+T细胞计数的差异随 ART时间延长均保持显著差异。
大型COHERE纵向研究则提示了INR患者发生机会性感染概率显著升高。研究发现ART后病毒抑制的HIV感染者中，CD4细胞数目越低，新发机会性感染事件的风险越高，CD4+T细胞从≥500/μL到＜50/μL，机会性感染频率上升达10倍。
改善患者的CD4+T细胞计数增长速率，加速免疫重建过程，能够降低INR患者发生AIDS相关事件的近期与远期风险。研究表明HIV感染者的CD4+T细胞计数每较基线增加50/μL，预测AIDS疾病进展风险减少51% （95%CI，27%~67%）。
INR患者发生各类非AIDS相关并发症风险更高，包括心血管疾病、骨质疏松与骨病、肝病、NADC等，这与INR患者的免疫激活等病理机制相关。既往有研究表明经治HIV感染者外周血CD4+T细胞数目每上升100/μL，可降低14%非AIDS定义事件的风险，降低30%的AIDS、非AIDS相关及死亡的复合结局。已有不少研究表明CD4+T细胞计数是发生NADEs的重要因素。
AIDS免疫重建不全患者的干预措施、预防及监测
对于INR患者，首先需确认是否存在病毒学失败。如存在病毒学反弹或持续低病毒血症，应全面评估患者的服药治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用，以及HIV的耐药检测结果，具体参照【中国艾滋病诊疗指南】（2021版）方案指导原则进行ART方案的优化和调整及全程管理。
同时，需注意评估影响CD4+T细胞恢复的潜在诱因和可逆性因素。相关研究表明合并感染HBV/HCV、恶性肿瘤的患者CD4+T细胞恢复水平更慢，以及严格审查是否有合并影响白细胞的合并用药，必要时可停药或调整。
此外，临床流式细胞术测定CD4+T细胞的结果会受到多种因素的影响，包括从样本采集、制备到分析的过程，及流式试剂的质控等。临床医生对于异常结果应与实验室增强沟通，谨慎解读。
参照【中国艾滋病诊疗指南】（2021版）方案指导原则，选取强效抗病毒方案以确保治疗成功。对于已得到病毒学抑制的患者，不建议为改善免疫重建而随意进行治疗方案调整，调整ART治疗并不能明显改善免疫重建。在现有标准ART基础上增加抗病毒药物的种类或数量，不会改善CD4+T细胞的恢复，但同时可能导致不良反应的增加。
既往研究发现通过刺激胸腺输出和外周扩增，有助于改善INR患者CD4+T细胞计数，但未改善患者临床结局，其中研究最多的细胞因子治疗包括：IL-2、IL-7、IL-15、生长激素。通过抑制免疫激活进而改善HIV感染者的免疫功能重建是领域内研究热点，其中包括联合使用羟氯喹、氯喹、他汀类、利福昔明、肠道益生菌、糖皮质激素等不同的微生物或免疫调节剂，均未能显著改善CD4+T细胞重建。
羟基雷公藤内酯醇（简称T8）可通过调节慢性炎症减少CD4细胞凋亡或衰竭。II期临床研究显示经ART联合T8治疗48周后，能够显著提升INR的外周血CD4+T细胞计数（63/μL），在45岁以上人群中作用更为明显。青蒿琥酯亦具有较好的安全性和免疫调节剂的效果，此外，一项荟萃分析总结了临床试验中包括温肾健脾方、免疫2号颗粒等中药对提升INR患者的CD4+ T细胞的效果，然目前大部分的研究样本量较小，观察时间较短，仍需要进一步的大样本临床研究探索。
● CD4+T细胞计数<200/μL的INR患者需考虑进行PCP的预防用药，具体参考中国艾滋病诊疗指南（2021年版）。当INR患者的CD4+T细胞计数恢复稳定时，可考虑停止预防用药。如CD4+T细胞计数再次降低到<200/μL 时，应重启预防用药。
● 对怀疑结核潜伏感染，且排除了活动性结核病的INR患者，不论CD4+T 细胞计数高低，应接受结核预防性治疗（TPT）。DHHS与WHO所建议的TPT治疗方案包括异烟肼+利福喷汀、利福平、异烟肼+利福平等。
● CMV感染不主张进行一级预防。对CD4+T细胞计数＜200/μL的INR患者应定期检查眼底，以尽早发现CMV眼底病变。对既往曾患CMV视网膜炎的INR患者，在控制病变不活动之后需继续使用更昔洛韦以预防复发，直至CD4+T细胞计数维持＞100/μL后可考虑停止预防用药。
● 建议既往患过弓形虫脑病的INR患者长期预防，直至CD4+T细胞计数＞200/μL并持续≥6个月，一旦CD4+T细胞计数下降到＜200个/μL，需重启预防用药。
● 对既往曾患马尔尼菲篮状菌病的INR患者，一旦CD4+T细胞计数<100/μL，需要重启伊曲康唑（200mg/d）进行二级预防治疗，直至患者的 CD4+T细胞计数>100/μL。
● 在肿瘤方面，INR患者预防肿瘤的总体原则可参考其他HIV感染者以及非HIV感染人群诊疗指南。INR患者应定期依据临床指南进行相关指标筛查与健康监测，维护良好的生活方式，以降低肿瘤风险。提高INR患者的肿瘤筛查、诊治和处理意识，并提倡多学科合作诊治（MDT）模式的应用。
● 病毒载量监测：
无论CD4+T细胞计数水平的高低，一旦启动治疗，HIV感染者均应根据中国艾滋病诊疗指南（2021年版）的建议定期进行病毒载量监测。
● CD4+T细胞计数监测：
①CD4+T细胞计数的监测频率：
目前，关于CD4+T细胞计数的监测频率尚无共识。综合我国HIV管理情况及各国指南的建议，INR患者达到病毒抑制后，建议每6个月至少检测一次CD4+T细胞计数，推荐每3个月检测一次CD4+T细胞计数；若出现病毒学失败的证据或患者出现免疫抑制状况，监测频率需根据患者情况及临床医师决定。
②非AIDS定义性疾病的筛查与监测：
后ART治疗时代，应按照慢性病管理模式来进行HIV感染者随访和管理。
结语
共识就AIDS免疫重建不全患者的定义、发病机制、预后、临床监测、临床诊疗和管理等问题进行了证据检索和推荐。然而，AIDS INR实际面临的临床问题复杂多样，患者的诊疗选择可能受到多种社会生活及经济因素的限制；而部分推荐的临床证据也缺乏中国人群的高质量证据，因此，在实际临床诊疗中，具体临床方案的选择需要结合患者的实际情况进行。 本共识专家组也将持续关注本领域进展，适时进行共识的更新工作。
文章转自：拉米Dr
内容来源：中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,艾滋病免疫重建不全临床诊疗专家共识(2023版) [J]. 中华传染病杂志 .DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20230927-00098.
封面来源：视觉中国
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