PART 1 病例简介
小玥， 生后 家长即发现双眼内斜视且呈进行性加重（图1）。宝宝生后混合喂养，但频繁吐奶、呛奶、喜欢竖抱，身长及体重增长较同龄儿稍缓慢。1月龄身长52.5cm、体重4.2 Kg，3月龄身长56 cm、体重5.3 Kg，5月龄身长59.8 cm、体重5.3Kg。运动发育也较同龄儿落后,4月龄时可抬头，同时伴下肢肌张力增高。康复训练后改善不明显。病程中较易出现呼吸道感染，其中2次重症肺炎（4月龄及8月龄），住院输液抗感染治疗，同时检查发现中度贫血。平素痰鸣音明显，易呛咳。6月龄时因「脐疝、食管裂孔疝」行腹腔镜手术治疗。
图1 双眼内斜视
因该宝宝全面发育落后，同时合并先天性喉软骨软化病、肌张力障碍、脐疝、食管裂孔疝、重症肺炎、重度营养不良、肝功能不全、中度贫血、髋关节半脱位（双侧）等，送检基因检测。结果提示 GBA1 基因复合杂合突变。此时，已 9月龄，行进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测，该酶活性明显降低，值为0.55 μmol/L/h（正常为大于6 μmol/L/h）。至此，宝宝确诊戈谢病II型。
眼球运动障碍（内斜视）是戈谢病宝宝最初的典型特异性的神经系统表现 ，该宝宝生后即出现 内斜视 ，至9月龄时方确诊。提示我们， 宝宝出生后双眼逐渐出现内斜视，要考虑戈谢病II型 ，需尽快检测葡萄糖脑苷脂酶活性以确诊。
PART 2 II型戈谢病简介
戈谢病（Gaucher disease, GD）是基因突变导致巨噬细胞内溶酶体缺乏 β-葡萄糖脑苷脂酶，致使葡糖脑苷脂在巨噬细胞内大量聚积，从而导致肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现，并进行性加重。根据是否累及神经系统及疾病进展速度，戈谢病分为3种类型， 其中最严重的是II型（急性神经病变型，婴儿型），常伴有广泛且严重的神经系统和内脏受累。II型，起病较早，通常于婴儿期发病。最初典型的神经系统表现为眼球运动障碍（内斜视）和球部麻痹 ，之后出现进行性加重的肌张力增高、强直、角弓反张、吞咽障碍、呼吸困难及癫痫发作，伴有精神运动迟滞、听力障碍，预后差，多于2岁前死亡。需早期干预和多学科管理。治疗上采用分子伴侣疗法、酶替代治疗、底物减少疗法，但价格昂贵且不能有效治疗中枢神经系统病变。基因治疗或许可改变该困境。
PART 3 II型戈谢病基因治疗--新疗法
基因治疗是单基因遗传病治疗最有效的方法 。使用重组AAV9作为载体 递送正确的 GBA1 基因，经侧脑室注射进入中枢神经系统 （图2） ，感染神经细胞，表达有功能的葡萄糖脑苷脂酶 ，在溶酶体发挥作用，降低脑细胞贮积的葡萄糖脑苷脂，从而改善中枢神经系统病变。
图2 侧脑室注射基因治疗
上海交通大学医学院附属新华医院张惠文教授团队正在开展一项基因治疗戈谢病II型临床研究。截至目前，已完成7例患者的侧脑室注射给药治疗（图2）。且该研究持续招募受试者中。
任何影响神经系统的疾病，都是脑损伤比较轻，或者说「尽早治疗」的情况下才效果好。因此，建议发现宝宝有眼睛「内斜视」时，要及时到医院就诊。
戈谢病虽为罕见病，但我国人口基数多，总患病人数也不少。如果您身边有患儿或疑似患有戈谢病II型，请尽早咨询医疗专业人员以获取准确的诊断和治疗建议。
若符合以下条件，将有可能参加这项基因治疗研究。最终是否能够入组由研究医生评估后决定：
1. ≤36个月的婴幼儿；
2. 葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病，且为GBA1双等位基因突变。
如果想检测排除宝宝内斜视有没有可能是戈谢病导致，请至新华医院儿童疑难杂症与罕见病门诊就诊。
（图片源于网络）
供稿：上海市医学会罕见病专科分会
作者：杨 奕 张惠文 上海交通大学医学院附属新华医院 上海市儿童罕见病诊治中心儿内分泌遗传科
审核：马 端 上海市医学会罕见病专科分会主任委员
