斯托沃斯研究所的科學家們合作發現男性不育癥的根本原因。最新研究發現，一個關鍵蛋白質結構--突觸蛋白復合體的單個突變可導致男性不育。這一發現是透過基因編輯小鼠獲得的，為了解和治療男性不育癥提供了新的可能性。
不孕癥影響著全球無數的夫婦，其中一半的問題出在男性伴侶身上。具體來說，其中約有 10% 的男性面臨著精子數量極少或無精子的挑戰。愛丁堡大學斯托沃斯醫學研究所（Stowers Institute for Medical Research）和惠康細胞生物學中心（Wellcome Centre for Cell Biology）最近聯合開展的研究，讓人們對精子發育過程中出現的功能障礙有了更深入的了解。這項研究為潛在治療方法的新假設開啟了大門。
斯托沃斯研究人員史考特-荷莉（Scott Hawley）博士說："導致男性不育的一個重要原因就是他們無法制造精子。如果你確切知道問題出在哪裏，現在出現的一些技術可能會提供一種修復方法。"
荷莉實驗室和惠康中心研究員厄文-戴維斯（Owen Davies）博士最近發表在【科學進展】（Science Advances）上的研究報告，可能有助於解釋為什麽有些男性無法產生足夠的精子使卵子受精。在包括人類在內的大多數有性生殖的物種中，要產生精子和卵細胞，需要正確構建一種類似格子狀橋梁的關鍵蛋白質結構。由前博士後研究助理凱瑟琳-比爾米爾（Katherine Billmyre）博士領導的研究小組發現，在小鼠體內，改變這座橋上一個非常特殊的點會導致它崩潰，從而導致不育，這也為人類因減數分裂的類似問題而導致的雄性不育提供了啟示。
解釋研究結果的視訊。資料來源：斯托沃斯醫學研究所
減數分裂在生殖健康中的作用
減數分裂是產生精子和卵子的細胞分裂過程，它包括幾個步驟，其中之一是形成一種叫做突觸復合體的大型蛋白質結構。該復合體就像一座橋梁，將染色體對固定在適當的位置，使染色體能夠進行必要的基因交換，從而正確地分離成精子和卵子。
"不孕癥的一個重要原因是減數分裂過程中的缺陷，"比爾米爾說。"要了解染色體如何正確地分離成生殖細胞，我們真正感興趣的是在此之前染色體之間形成突觸復合體時發生了什麽。"
顯微鏡影像顯示，具有成熟精子的對照睪丸中的正常曲細精管（黑色箭頭：左圖），而攜帶突觸復合體蛋白點突變（黑色星號：右圖）的睪丸中較小的空曲細精管。圖片來源：斯托沃斯醫學研究所
先前的研究已經檢查了許多組成突觸蛋白復合體的蛋白質，研究了它們如何交互作用，並確定了與男性不育有關的各種突變。研究人員在這項研究中調查的蛋白質構成了眾所周知的橋的晶格，它有一個部份在人類、小鼠和大多數其他脊椎動物中都能發現，這表明它對組裝至關重要。透過模擬人類蛋白質中一個潛在關鍵區域的不同突變，研究小組得以預測其中哪些突變可能會破壞蛋白質的功能。
作者利用精確的基因編輯技術，使小鼠體內的一個關鍵突觸蛋白發生突變，這使研究人員首次能夠在活體動物體內測試該蛋白關鍵區域的功能。透過建模實驗預測出的單個突變被證實是導致小鼠不育的罪魁禍首。
9周大對照組小鼠（左）和一種突觸素復合體蛋白發生點突變的小鼠（右）的代表性睪丸。資料來源：斯托沃斯醫學研究所
荷莉說："我們現在談論的是精確定位手術。我們把重點放在了這個巨大結構中一個蛋白質的一個微小區域上，我們非常確定它可能是導致不育的一個重要原因。"
對人類健康的影響
長期以來，小鼠一直被用作人類疾病的模型。從使用人類蛋白質序列進行的建模實驗，以及這種蛋白質結構在不同物種間的高度保守性來看，導致小鼠不育的精確分子很可能以同樣的方式在人類中發揮作用。
比爾米爾說："真正令我興奮的是，我們的研究可以幫助我們理解生命所必需的這一真正的基本過程。"
突觸素復合體在對照組和突變組小鼠中的模型。研究小組研究的蛋白質（SYCP1）正常形成，所有其他必要的蛋白質都被招募。在突變體中，SYCP1定位於染色體軸，但不能成功形成橋狀結構（頭對頭交互作用），而且幫助保持橋狀結構完整的其他蛋白質要麽缺失，要麽沒有正確組織。資料來源：斯托沃斯醫學研究所
荷莉的實驗室通常在果蠅身上進行研究，但這項研究中發現的蛋白質並不存在於果蠅身上，因此需要換一種研究生物來繼續研究。由於研究所擁有豐富的資源和技術中心，因此可以迅速轉向，在小鼠中測試新的不育假說。荷莉說："我無法想象還有哪個地方能做到這一點。我認為這是一個令人驚嘆的例子，說明了斯托沃斯研究所對探索的執著能夠產生重大成果，使人們的認識有了重要的飛躍。"
參考文獻 Katherine Kretovich Billmyre、Emily A. Kesler、Dai Tsuchiya、Timothy J. Corbin、Kyle Weaver、Andrea Moran、Zulin Yu、Lane Adams、Kym Delventhal、Michael Durnin、Owen Richard Davies 和 R. Scott Hawley 於 2023 年 10 月 20 日發表在【科學進展】上的論文：【小鼠減數分裂中染色體突觸需要 SYCP1 頭對頭組裝】。
DOI: 10.1126/sciadv.adi1562
編譯來源：ScitechDaily
