類風濕並行間質性肺病，難受更難治，3大高危人群與2種藥物選擇

2023-12-08健康

在類風濕關節炎（RA）眾多的並行癥中，有一種不能不重視的，那就是間質性肺病。類風濕關節炎並行間質性肺病（RA-ILD），不僅發病率高，而且危害性大。

RA-ILD發病率高 ——約5%～20%的如RA患者並行肺部疾病，間質性病變是最常見的一種。

RA-ILD危害性大 ——間質性肺病是RA預後不良的因素，也是RA死亡的主要原因之一。RA的總死亡率正在下降，但RA-ILD的死亡率似乎逐年上升。10%～20%的RA死亡與肺部疾病直接相關。在肺部受損的RA患者中，超過80%的死亡由其肺部疾病造成。

類風濕易危害肺部，間質性肺病是最可怕的一種

看到這些數據是不是感覺很害怕？所以我們要更重視類風濕關節炎這個病，要重視它可能導致的一切並行癥，今天我們主要來看類風濕並行間質性肺病的原因和應對方法？

（一）什麽是間質性肺病？類風濕關節炎為何會導致間質性肺病？

01 / 什麽是間質性肺病？

在了解什麽是間質性肺病前，我們先來了解什麽是肺間質和肺實質。

肺實質 ——肺實質指的是肺組織的瓦斯交換部份，由肺泡及其毛細血管構成，在影像學上，除了可見的肺血管和氣道以外的部份為肺實質。

肺間質 ——肺間質指的是分布於兩肺各個部份的結締組織，包括支氣管血管（軸向）間質、肺實質（肺腺泡）間質、胸膜下結締組織等。

二者的功能很好理解，肺實質負責呼吸，肺間質負責連結、充填、固定、營養。

間質性肺病是不是就是肺間質的病變呢？其實不是的，肺部的病變並不是用肺實質和肺間質來劃分。間質性肺病，也叫彌漫性實質性肺病，其實是一組以肺泡單位的炎癥和間質纖維化為基本病變的肺部疾病的總稱。前面已經說了，肺間質包含多種結構，因此間質性肺病也有多種型別，有200多個病種，每一個不同的病種臨床表現也不同。

類風濕關節炎導致的間質性肺病（RA-ILD），主要發生在肺間質中，包括支氣管、肺泡間隔、小葉間隔、血管周圍等。主要有兩種損傷模式，分別為尋常型間質性肺炎（UIP）和非特異性間質性肺炎（NSIP），特點分別如下：

UIP模式 ——疾病特點為蜂窩狀斑片異質纖維化和活躍的成纖維細胞竈。

NSIP模式 ——疾病特點為肺泡壁明顯增厚以及不同程度的炎癥及纖維化。

這兩種型別之間，UIP模式的危害更大，相比於非UIP模式具有更高的急性發作率和死亡率，以及更短的生存時間。

ILD（DPLD）的分類概念圖

02 / 類風濕患者為什麽會並行間質性肺病呢？

目前，RA-ILD的發病機制還不完全清楚，它可能透過瓜胺酸化蛋白、抗瓜胺酸化蛋白抗體以及免疫細胞等誘導RA發展為RA-ILD。

瓜胺酸化蛋白質 ——一些原因（如吸煙）導致肺部肽酰基精胺酸脫亞胺酶（PAD）水平升高，增加蛋白質瓜胺酸化，刺激肺部炎癥造成肺損傷，繼而誘發RA-ILD。

抗瓜胺酸化蛋白抗體 ——抗瓜胺酸化蛋白抗體是類風濕關節炎的特異性抗體，可以透過多種方式引起局部黏膜、氣道、肺間質損傷，從而誘發RA-ILD。

免疫細胞 ——在RA相關的ILD中，可以檢測到明顯的濾泡B細胞增生，幾乎完全聚集在細支氣管的淋巴周圍，提示B細胞可能在RA-ILD中具有重要作用。在RA-ILD患者外周血液中T細胞與CD4+T淋巴細胞的相對計數較單純RA患者降低，表明T細胞可能參與RA患者的ILD的發生。

看這些原理你可能感覺到雲裏霧裏，接下來我們看點不抽象的。其實正常情況下，RA自身發展為RA-ILD的可能性是很小的，但如果在一些致病因素的影響下，這個風險就會變大。促使RA發展為RA-ILD的致病因素包括吸煙、性別、年齡等，分別該註意什麽呢？

吸煙 ——吸煙是RA及RA-ILD發展的既定致病因素，並且是RA-ILD的關鍵致病因素。研究發現，吸煙者患RA-ILD的風險比從未吸煙者高3倍以上，每年吸煙超過30包者，患RA-ILD的風險比從未吸煙者高6倍以上。吸煙導致RA-ILD的原因，主要可能為煙草煙霧中的有害成分直接導致肺部細胞因子及酶分泌異常，並增加肺中蛋白瓜胺酸化，引起肺的局部炎癥反應，並進一步導致肺組織損傷並促進成纖維細胞的分化和增殖。因此，凡是RA患者都應戒煙，並遠離二手煙。

吸煙是RA-ILD的關鍵致病因素

性別 ——研究發現，男性與RA-ILD獨立相關，而且在ILD患者中，男女呈現出了性別差異，男性多為UIP，女性多為NSIP，而前文說了，UIP的危害性往往比NSIP更大，因此，男性類風濕關節炎患者要更重視RA-ILD的預防和治療。

年齡 ——老年RA患者（≥60歲）需更警惕RA-ILD。根據10的年齡差異計算風險評估發現，在較短時間內高齡使RA-ILD的發病風險提高了64%。一項對ILD的研究發現，每增加10歲，ILD的發病風險增長59.9%。

除了上述3種原因，RA-ILD的致病原因還包胃食管反流病、肺泡表面活性蛋白異常、內質網應激、端粒長度以及氣道微生物防禦相關的特定基因突變等。有一部份原因，是我們在生活中可以杜絕的，像吸煙我們可以戒煙，胃食管反流病我們可以治好它，這樣就能起到預防RA-ILD的作用。

重要的事情說三遍，類風濕患者一定要戒煙、戒煙、戒煙！

（二）得了間質性肺病怎麽辦？類風濕患者如何預防間質性肺病？

很多危害性大的疾病治療起來也麻煩，RA-ILD就是這樣！

目前，RA-ILD沒有特效藥物，甚至沒有明確的治療方案，目前采用的方法都是非特異性的，以減輕炎癥反應，減輕或阻止肺纖維化的進展為目標。通常根據患者的具體疾病進展及嚴重程度，考慮采用糖皮質激素和免疫抑制劑治療，如糖皮質激素+硫唑嘌呤、糖皮質激素+環磷醯胺等，但即使上了這樣的「狠藥」，只能說有一定的效果，也不是十分有效。

沒有特異性的治療方案，這也是RA-ILD真正可怕的地方。

不過，近期一項中國的研究首次探討了托法替布聯用艾拉莫德治療RA-ILD的療效與安全性，傳來了喜訊。

托法替布 ——第一個JAK抑制劑，屬於小分子靶向藥物，能降低RA炎性因子表達、延緩疾病發展。

艾拉莫德 ——中國自主研發的一種新的csDMARDs，不僅作用於T淋巴細胞，也作用於B淋巴細胞，可以下調前炎癥因子及部份炎癥因子的水平，從而減輕全身炎癥。

目前已經有研究發現，艾拉莫德具有治療肺纖維化的作用，也有研究發現，托法替布可以減緩結締組織疾病相關ILD的發展，二者都是RA-ILD潛在的治療選擇。

而中國的這一次研究結果顯示，托法替布聯合艾拉莫德可以同時緩解RA和RA-ILD，並且在RA-ILD治療反應方面優於MTX/LEF和csDMARDs。因此，托法替布聯合艾拉莫德可能是RA-ILD患者實作雙重治療目標的潛在選擇。

總之，托法替布聯合艾拉莫德在RA-ILD的治療上表現出了良好的潛力，希望以後會有更多的研究把這些潛力發揮出來，並惠及RA-ILD患者。