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禮來公司（Eli Lilly and Company）在今年歐洲肝病學會（EASL）年會當中，公布其重磅GLP-1類藥物tirzepatide用以治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）患者的2期臨床試驗SYNERGY-NASH的積極結果。分析顯示，與安慰劑相比，73.3%接受最高劑量tirzepatide治療患者實作MASH消退且肝纖維化未惡化此一主要終點，且過半患者產生≥1級肝纖維化顯著改善。
MASH前名為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。MASH是導致肝臟相關死亡的主要原因，對全球衛生系統造成日益加重的負擔。此外，MASH患者，特別是那些具有更多代謝風險因素（高血壓、合並2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的風險增加，發病率和死亡率也相應提高。
SYNERGY-NASH是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2期劑量探索試驗，共有190名經活檢確認的MASH患者入組，這些患者伴有2級或3級肝纖維化且非酒精性脂肪性肝病活動評分（NAS）≥4。受試者以1：1：1：1的比例隨機分配接受每周一次皮下註射tirzepatide（5 mg、10 mg或15 mg）或安慰劑治療，共持續52周。主要終點是52周時MASH緩解且肝纖維化沒有惡化。次要終點包括纖維化改善≥1級且MASH沒有惡化，以及NAS減少≥2分且至少2個NAS指標減少≥1分。
圖片來源：123RF
分析顯示，在完成治療並進行可評估活檢的155名受試者中，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治療受試者分別有51.8%、62.8%和73.3%達到主要終點，而此數值在安慰劑組僅為13.2%（所有劑量p<0.001）。
此外，接受5 mg、10 mg、15 mg tirzepatide治療患者達到MASH未惡化且具有≥1級纖維化改善的比例分別為54.9%、51.3%、51.0%，與安慰劑組（29.7%）患者相比的差異為21.3-25.2%（所有劑量p<0.05）。在三個tirzepatide劑量組中，71.7-78.3%患者的NAS降低了≥2分，此數值在安慰劑組為36.7%（所有劑量p<0.001）。
患者在使用tirzepatide後，體重減輕可達17.3%。此外，與安慰劑組相比，tirzepatide組的肝酶和肝臟脂肪減少，以及肝臟炎癥和纖維化的血清和影像生物標誌物亦顯著改善（p<0.01）。
Tirzepatide的不良事件主要是胃腸道不良事件，嚴重程度為輕度至中度。
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Tirzepatide是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動劑，可同時啟用GLP-1受體和GIP受體介導的訊號通路。GIP和GLP-1是調控血糖的天然的腸促胰島素激素。Tirzepatide於2022年5月獲得美國（商品名：Mounjaro），用於與控制飲食和鍛煉聯用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再獲（商品名：Zepbound），用以使肥胖或超重成年患者減輕體重並保持體重穩定。
根據禮來公司官網和ClinicalTrials.gov的資訊，tirzepatide目前正在進行多項3期臨床試驗，研究範圍包括評估該藥物治療阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）、降低肥胖癥的發病率及死亡率，以及減少2型糖尿病患者的不良心血管後果等。同時，禮來也在進行多項2期臨床試驗，這些試驗分別探究更高劑量的tirzepatide對肥胖和2型糖尿病患者的作用，以及tirzepatide在治療MASH和1型Wolfram症候群中的效果。此外，近期還啟動了tirzepatide治療中重度化膿性汗腺炎的臨床試驗。今年4月，禮來公布兩項顯示，tirzepatide可顯著改善中重度OSA肥胖患者的打呼情況，無論患者是否佩戴通氣裝置治療。根據此積極結果，禮來計劃遞交相關監管申請。
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MASH療法的開發是近年來產業關註的領域。今年3月，美國FDAMadrigal Pharmaceuticals藥品Rezdiffra（resmetirom）聯合飲食和運動，治療患有中重度肝纖維化（F2至F3期）的MASH成人患者。根據新聞稿，這是獲得FDA批準的首款MASH療法，標誌著該領域的一項重要裏程碑。
同樣專註於MASH的還有89bio公司。去年9月，其所開發的成纖維細胞生長因子21（FGF21）類似物pegozafermin用於治療MASH的2b期試驗結果登上【新英格蘭醫學雜誌】，分析顯示，有37%的15 mg pegozafermin治療組患者的MASH得到緩解，此數值在安慰劑組僅有2%，該療法用於治療MASH的3期試驗已經啟動。Sagimet Biosciences則在今年1月宣布其在研口服FASN小分子抑制劑denifanstat用於治療MASH的臨床達成主要終點和多個次要終點，該公司預計於今年下半年啟動3期試驗。而Akero Therapeutics的在研藥品efruxifermin（EFX）用於治療MASH的3期試驗也已經開展。
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參考資料：
[1] Tirzepatide for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis: results of the SYNERGY-NASH phase 2 trial. Retrieved June 5, 2024 from https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0
[2] Updated: Lilly details mid-stage win for tirzepatide in MASH with fibrosis data. Retrieved June 5, 2024 from https://endpts.com/lilly-details-mid-stage-win-for-tirzepatide-in-mash-with-fibrosis-data/
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