中國肺癌患者數量較大，但由於肺癌早期癥狀往往不顯著，大多數患者在初次就診時已是晚期，錯失手術根治的時機。近年來，經過不斷地探索和實踐，晚期肺癌患者治療的難題已經出現了不少突破，尤其是靶向治療的出現，為晚期肺癌患者提供了更多的選擇與可能，幫助許多患者獲得長期生存。
但是隨著靶向治療的推進，其耐藥問題卻令人非常棘手，也導致了疾病的進展。
耐藥是靶向治療無法避免的問題！
靶向治療，耐藥的發生率基本上是 100%。 因為目前肺癌靶向治療作用原理，就是抑制腫瘤的訊號傳導，造成腫瘤生長停滯、細胞萎縮或者壞死。然而，一種靶向藥物是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子起作用，所以只能抑制腫瘤生長的一條通路而已。當一條通路受到抑制時，腫瘤細胞會自尋新的「生路」，選擇其他通路合成自身生長所需要的物質， 久而久之，分子靶向藥物就失去了作用，從而產生耐藥性。
實際上，靶向藥治療腫瘤的過程，也是腫瘤細胞逃避打擊的過程。從某種意義上講，經過多重治療之後，篩選下來的腫瘤細胞，可能是非常頑固、十分耐藥的。因此，就目前的靶向藥物而言，耐藥幾乎一定會發生， 只是時間長短不一樣。有的原發性耐藥，服藥一個月後疾病就進展了；有的可能持續十年才會出現疾病進展。
如何判斷靶向藥是否出現耐藥?
目前判斷耐藥的標準有兩條： 第一，原有的腫瘤病竈增大，且超過一定的範圍;第二，出現新的腫瘤病竈。 兩條中出現任何一條均可判斷為耐藥。
值得註意的是，現在臨床上腫瘤耐藥的評估還是按照過去使用化療藥物的評估標準，即根據腫瘤直徑的大小改變，有無新的病竈出現等。但是在靶向治療時代，如果患者原本腫塊就已經很大，經過靶向治療後腫塊可能變得很小。
所以，目前對於靶向治療有效的評估，是按照和靶向治療最佳療效時相比，如果腫瘤長大了一點，但是比靶向治療前體積還是小很多，這時說明患者疾病緩慢進展，此時仍然建議患者繼續靶向治療，直到出現一些癥狀再進行調整。
出現耐藥後，增加用藥劑量有用嗎?
增加用藥劑量是治療方法之一， 如果靶向藥物的濃度低，可能需要更多的藥物濃度來抗衡腫瘤。現在發現，體重指數(BMI)偏高的患者，靶向治療的療效比體重指數偏低的要差一些，這可能和藥物的濃度有關系。
如果患者確實出現耐藥，最好的方法就是再做一次病理活檢，進行相應的基因檢測。現在較多采用第二代DNA測序技術，能夠大概了解患者發生耐藥的原因。比如EGFR突變患者服用靶向藥後出現耐藥，50%~60%是因為再次發生基因突變，這種突變為T790M突變，此時患者用第三代靶向藥物效果是非常好的。
還有10%的患者發生耐藥是因為C-MET基因擴增，這時建議繼續使用原來的靶向藥物，再加上MET抑制劑。此外，還有一些患者會出現病理轉化，比如由原來的非小細胞肺癌轉化成小細胞肺癌，這時就需要按小細胞肺癌的方案進行治療。
患者在出現耐藥進展後，是否還有其他治療選擇呢？
另外對於沒有靶點突變的，或者遭遇罕見靶點的肺癌患者來說， 免疫藥物治療是一根寶貴的救命稻草 。PD-1和PD-L1抑制劑透過降低對免疫細胞的抑制、增強機體自身免疫系統的能力，有效提升了抗腫瘤治療效果，甚至在靶向治療耐藥、疾病進展後，仍可以透過免疫治療挽救靶向治療的耐藥難題。 但隨著免疫藥物治療的廣泛套用，新的耐藥問題也浮出水面。
近些年來，腫瘤治療技術不斷取得新的進展，臨床中不斷傳來好訊息，在以往針對出現耐藥的肺癌患者，往往會選擇增加劑量，或再次基因檢測看能不能二代、三代的藥物治療。 而隨著新一代測序技術的發展，以生物治療為主的療法同樣幫助無數晚期肺癌患者消除腫瘤， 讓肺癌患者擁有更優的治療選擇的。
2016年8月1日發表在【Clinical Cancer Research】國際知名雜誌上的一項評估癌癥疫苗治療晚期非小細胞肺癌患者的隨機III期試驗中顯示，該疫苗 提高了一線化療後疾病至少穩定的晚期 NSCLC 患者的中位總生存期。
其中文章還更新了兩例代表性患者的CT掃描圖，他們在 接受疫苗治療後，病情保持長期穩定，生存期分別高達7年和8年， 充分體現了疫苗延長患者生存期，預防癌癥復發的目的。
2023年9月11日，【Annals of Oncology（腫瘤學年鑒）】刊登了同行評審的 T 細胞表位癌癥疫苗在第三階段臨床試驗（ATALANTE-1）中取得的積極結果，主要用於在HLA-A2 陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者單藥治療對免疫檢查點抑制劑 (ICI) 繼發耐藥的三線 NSCLC 患者。
數據顯示， 新型癌癥疫苗 與標準護理多西他賽或培美曲塞化療相比， 單藥治療具有更好的安全性和生活品質，可提高總體生存率，1年總生存率為44.4%，明顯優於化療的27.5%。
我們知道癌癥是一種高度異質性的疾病，不同患者的病情和治療反應也存在差異。近年來隨著人們對腫瘤免疫機制了解的深入，腫瘤免疫治療領域不斷獲得突破，其中細胞免疫治療等分子生物治療技術，則是被譽為可能治愈腫瘤的療法。以新生抗原為主的 個人化癌癥疫苗 如今也正式套用於多種癌癥治療，幫助患者實作長期生存。
該療法能夠借助生物學技術和細胞工程技術，提高腫瘤的免疫原性， 給機體補充足夠數量功能正常的免疫細胞和相關分子，激發和增強機體抗腫瘤的免疫應答，提高腫瘤對機體抗腫瘤免疫效應的敏感性 ，在體內、外誘導腫瘤特異性和非特異性效應細胞和分子，達到最終清除腫瘤的目的。
因此即便是出現耐藥的肺癌患者， 透過該療法能夠快速消殺體內的癌細胞，使腫瘤縮小，並在體內形成長期免疫，並且無任何副作用。
如何控制、消除腫瘤，一直是肺癌患者的心願，然而耐藥、副作用、復發等問題，也成了肺癌患者治療過程中的「攔路虎」！不過隨著各類新型技術、療法的出現，也幫助諸多肺癌患者克服耐藥後「無藥可用」的局面，給肺癌患者新的治療希望，幫助更多的肺癌患者成功消除腫瘤，最終實作長期生存。
最後，衷心地祝願病友們都能取得好的治療效果，在合理的治療下獲得更大的生存獲益。 如果有腫瘤治療相關問題，也可透過點選我頭像進行了解！
