全球有數百萬人患有慢性疼痛，許多現有的治療方法依賴於阿片類藥物，阿片類藥物具有顯著的成癮和過量風險。開發非成癮性止痛方案可以改變疼痛的管理方式。最近專註於控制冷感的人類蛋白質的研究正在為新的止痛藥鋪平道路。這些創新藥物旨在控制疼痛，而不會改變體溫或造成成癮風險。
6月21日發表在 【科學進展】（Science Advances） 上的一項新研究，由亞利桑那州立大學分子科學學院和生物設計個人化診斷中心教授Wade Van Horn領導，揭示了對人類主要感冒和薄荷醇傳感器TRPM8（瞬時受體電位美拉司他丁8）的新見解。利用生物化學和生物物理學等許多領域的技術，他們的研究表明，在成為低溫傳感器之前，它是一種化學傳感器。
該團隊使用祖先序列重建來研究古老的TRPM8蛋白，為緩解疼痛提供了新的途徑，而沒有先前TRPM8靶向治療的不良反應。這項研究舉例說明了前進演化生物學和現代藥理學如何合作改善慢性疼痛管理。圖片來源：ASU/Wade Van Horn
「如果我們能夠開始了解如何將寒冷的化學感應與實際的冷感應分離，從理論上講，我們可以制造無副作用的藥物，」Van Horn說，他的研究重點是參與人類健康和疾病的膜蛋白。「透過了解TRPM8的前進演化歷史，我們希望有助於設計更好的藥物，這些藥物可以緩解癥狀，而不會產生與當前止痛藥相關的危險副作用。
TRPM8 在疼痛中的作用
當一個人觸摸金屬桌子並感到寒冷時，人體會啟用 TRPM8。對於正在接受某些化療藥物的癌癥患者來說，觸摸桌子可能會很痛。TRPM8還參與許多其他型別的疼痛，包括慢性神經性疼痛和炎癥性疼痛。
透過進一步了解冷與物理感應冷的化學感應的特異性，科學家們可以在不觸發TRPM8臨床試驗中常見的溫度調節副作用的情況下緩解疼痛。
在這項研究中，研究小組使用了祖先序列重建，這是一種蛋白質的時間機器，編譯了今天存在的TRPM8的家譜，然後利用這些資訊來確定來自早已滅絕的動物的蛋白質可能是什麽樣子。
6月21日發表在【科學進展】（Science Advances）上的研究，由亞利桑那州立大學分子科學學院和生物設計個人化診斷中心（中）教授Wade Van Horn領導，揭示了對主要人類感冒和薄荷醇傳感器TRPM8（瞬時受體電位美拉他汀8）的新見解。圖片來源：亞利桑那州立大學/大衛·羅祖爾
研究人員使用計算方法來復活祖先靈長類動物、哺乳動物和脊椎動物TRPM8，透過比較當前蛋白質的序列來預測其遠古祖先的序列，能夠了解TRPM8在數億年中的變化。此外，實驗室實驗和計算研究的結合使研究人員能夠辨識TRPM8中的關鍵位置，從而更清楚地了解溫度傳感，並在隨後的實驗中進行測試。
「祖先和人類TRPM8的比較動力學分析也支持實驗數據，並將使我們能夠辨識溫度傳感中的關鍵位點，我們將很快進行測試，」參與這項研究的亞利桑那州立大學物理系教授Banu Ozkan說。
祖先蛋白研究進展
然後，該團隊在人類細胞中表達了這些祖先的TRPM8，並使用各種細胞和電生理學技術對它們進行了表征。
細胞膜中的離子通道，3D插圖。
該研究的第一作者Dustin Luu說：「基於祖先蛋白質的研究使我們能夠專註於最感興趣的譜系，例如人類TRPM8，以減輕藥物發現中因物種形成差異而產生的擔憂，例如在小鼠和人類中。
Luu繼續說道：「我們發現令人驚訝的是，薄荷醇感應在冷感應之前就出現了。這些啟用模式在外觀和衰減方面的差異表明它們是分開的，並且可以透過進一步的研究來解開，從而實作新的疼痛療法，而不會產生熱傳感和熱調節的不良副作用，這一直困擾著TRPM8靶向臨床試驗。
隨著科學不斷揭開我們生物機制的奧秘，像這樣的研究舉例說明了前進演化生物學和現代藥理學如何合作解決緊迫的醫療需求並改善慢性疼痛患者的生活品質。
