人類免疫缺陷病毒/愛滋病（HIV/AIDS）患者接受有效的抗病毒治療（ART）後，病毒得以控制，病死率顯著降低； 但仍有部份患者CD4+T細胞計數恢復不佳，這部份患者被稱為免疫功能重建不全者（INR）。 研究發現該類患者發生機會性感染、惡性腫瘤、非愛滋病並行癥（NADEs）及死亡的風險均顯著增高。然而目前尚無INR患者的統一定義，缺乏早期預警指標、藥物治療及臨床幹預措施，亟待進一步規範INR的臨床管理。
因此，中華醫學會感染病分會愛滋病C肝學組基於國內外循證醫學證據，撰寫並釋出【愛滋病免疫重建不全臨床診療專家共識】。該共識涉及INR的定義、發病機制、預後、臨床監測、臨床診療和管理等。並根據證據品質進行分級推薦，以期為臨床工作者提供參考。
愛滋病免疫重建不全的診斷與治療
研究表明，HIV感染者在接受 ART 4年後，CD4+T細胞計數的增長將進入速率顯著降低的平台期。綜合考慮，將INR的診斷標準定為接受ART 4年以上的患者，外周血病毒載量低於檢測下限（VL<50拷貝/mL）超過3年，CD4+T細胞計數仍持續低於350/μL，同時除外其他可能導致CD4+T細胞計數長期低下的原因，如已知型別的免疫缺陷或免疫低下、慢性病毒感染、血液腫瘤性疾病、長期免疫抑制藥物使用等。
一項納入了6050例病毒持續抑制的多中心佇列研究中發現主要的危險因素是基線的CD4+T細胞，其中CD4+T細胞<100/μL實作免疫重建的機率僅為 30%，CD4+T細胞處於350~500/μL是CD4+T細胞<100/μL患者實作免疫重建良好的9.64倍。另一項薈萃研究納入了 26 項研究，發現年齡＞50歲以上的患者和年輕人之間平均CD4+T細胞計數的差異隨 ART時間延長均保持顯著差異。
大型COHERE縱向研究則提示了INR患者發生機會性感染機率顯著升高。研究發現ART後病毒抑制的HIV感染者中，CD4細胞數目越低，新發機會性感染事件的風險越高，CD4+T細胞從≥500/μL到＜50/μL，機會性感染頻率上升達10倍。
改善患者的CD4+T細胞計數增長速率，加速免疫重建過程，能夠降低INR患者發生AIDS相關事件的近期與遠期風險。研究表明HIV感染者的CD4+T細胞計數每較基線增加50/μL，預測AIDS疾病進展風險減少51% （95%CI，27%~67%）。
INR患者發生各類非AIDS相關並行癥風險更高，包括心血管疾病、骨質疏松與骨病、肝病、NADC等，這與INR患者的免疫啟用等病理機制相關。既往有研究表明經治HIV感染者外周血CD4+T細胞數目每上升100/μL，可降低14%非AIDS定義事件的風險，降低30%的AIDS、非AIDS相關及死亡的復合結局。已有不少研究表明CD4+T細胞計數是發生NADEs的重要因素。
AIDS免疫重建不全患者的幹預措施、預防及監測
對於INR患者，首先需確認是否存在病毒學失敗。如存在病毒學反彈或持續低病毒血癥，應全面評估患者的服藥治療依從性、藥物-藥物或藥物-食物交互作用，以及HIV的耐藥檢測結果，具體參照【中國愛滋病診療指南】（2021版）方案指導原則進行ART方案的最佳化和調整及全程管理。
同時，需註意評估影響CD4+T細胞恢復的潛在誘因和可逆性因素。相關研究表明合並感染HBV/HCV、惡性腫瘤的患者CD4+T細胞恢復水平更慢，以及嚴格審查是否有合並影響白血球的合並用藥，必要時可停藥或調整。
此外，臨床流式細胞術測定CD4+T細胞的結果會受到多種因素的影響，包括從樣本采集、制備到分析的過程，及流式試劑的質控等。臨床醫生對於異常結果應與實驗室增強溝通，謹慎解讀。
參照【中國愛滋病診療指南】（2021版）方案指導原則，選取強效抗病毒方案以確保治療成功。對於已得到病毒學抑制的患者，不建議為改善免疫重建而隨意進行治療方案調整，調整ART治療並不能明顯改善免疫重建。在現有標準ART基礎上增加抗病毒藥物的種類或數量，不會改善CD4+T細胞的恢復，但同時可能導致不良反應的增加。
既往研究發現透過刺激胸腺輸出和外周擴增，有助於改善INR患者CD4+T細胞計數，但未改善患者臨床結局，其中研究最多的細胞因子治療包括：IL-2、IL-7、IL-15、生長激素。透過抑制免疫啟用進而改善HIV感染者的免疫功能重建是領域內研究熱點，其中包括聯合使用羥氯喹、氯喹、他汀類、利福昔明、腸道益生菌、糖皮質激素等不同的微生物或免疫調節劑，均未能顯著改善CD4+T細胞重建。
羥基雷公藤內酯醇（簡稱T8）可透過調節慢性炎癥減少CD4細胞雕亡或衰竭。II期臨床研究顯示經ART聯合T8治療48周後，能夠顯著提升INR的外周血CD4+T細胞計數（63/μL），在45歲以上人群中作用更為明顯。青蒿琥酯亦具有較好的安全性和免疫調節劑的效果，此外，一項薈萃分析總結了臨床試驗中包括溫腎健脾方、免疫2號顆粒等中藥對提升INR患者的CD4+ T細胞的效果，然目前大部份的研究樣本量較小，觀察時間較短，仍需要進一步的大樣本臨床研究探索。
● CD4+T細胞計數<200/μL的INR患者需考慮進行PCP的預防用藥，具體參考中國愛滋病診療指南（2021年版）。當INR患者的CD4+T細胞計數恢復穩定時，可考慮停止預防用藥。如CD4+T細胞計數再次降低到<200/μL 時，應重新開機預防用藥。
● 對懷疑結核潛伏感染，且排除了活動性結核病的INR患者，不論CD4+T 細胞計數高低，應接受結核預防性治療（TPT）。DHHS與WHO所建議的TPT治療方案包括異煙肼+利福噴汀、利福平、異煙肼+利福平等。
● CMV感染不主張進行一級預防。對CD4+T細胞計數＜200/μL的INR患者應定期檢查眼底，以盡早發現CMV眼底病變。對既往曾患CMV視網膜炎的INR患者，在控制病變不活動之後需繼續使用更昔洛韋以預防復發，直至CD4+T細胞計數維持＞100/μL後可考慮停止預防用藥。
● 建議既往患過弓形蟲腦病的INR患者長期預防，直至CD4+T細胞計數＞200/μL並持續≥6個月，一旦CD4+T細胞計數下降到＜200個/μL，需重新開機預防用藥。
● 對既往曾患馬爾尼菲籃狀菌病的INR患者，一旦CD4+T細胞計數<100/μL，需要重新開機伊曲康唑（200mg/d）進行二級預防治療，直至患者的 CD4+T細胞計數>100/μL。
● 在腫瘤方面，INR患者預防腫瘤的總體原則可參考其他HIV感染者以及非HIV感染人群診療指南。INR患者應定期依據臨床指南進行相關指標篩查與健康監測，維護良好的生活方式，以降低腫瘤風險。提高INR患者的腫瘤篩查、診治和處理意識，並提倡多學科合作診治（MDT）模式的套用。
● 病毒載量監測：
無論CD4+T細胞計數水平的高低，一旦啟動治療，HIV感染者均應根據中國愛滋病診療指南（2021年版）的建議定期進行病毒載量監測。
● CD4+T細胞計數監測：
①CD4+T細胞計數的監測頻率：
目前，關於CD4+T細胞計數的監測頻率尚無共識。綜合中國HIV管理情況及各國指南的建議，INR患者達到病毒抑制後，建議每6個月至少檢測一次CD4+T細胞計數，推薦每3個月檢測一次CD4+T細胞計數；若出現病毒學失敗的證據或患者出現免疫抑制狀況，監測頻率需根據患者情況及臨床醫師決定。
②非AIDS定義性疾病的篩查與監測：
後ART治療時代，應按照慢性病管理模式來進行HIV感染者隨訪和管理。
結語
共識就AIDS免疫重建不全患者的定義、發病機制、預後、臨床監測、臨床診療和管理等問題進行了證據檢索和推薦。然而，AIDS INR實際面臨的臨床問題復雜多樣，患者的診療選擇可能受到多種社會生活及經濟因素的限制；而部份推薦的臨床證據也缺乏中國人群的高品質證據，因此，在實際臨床診療中，具體臨床方案的選擇需要結合患者的實際情況進行。 本共識專家組也將持續關註本領域進展，適時進行共識的更新工作。
文章轉自：拉米Dr
內容來源：中華醫學會感染病學分會愛滋病C型肝炎學組,愛滋病免疫重建不全臨床診療專家共識(2023版) [J]. 中華傳染病雜誌 .DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20230927-00098.
封面來源：視覺中國
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