C型肝炎病毒（HCV）是一種常見的血源性病原體，其主要感染部位是肝臟。盡管與B肝相比，C肝的知名度並不高，但其潛在危害卻同樣不容忽視。HCV可能引發急性或慢性肝炎，並增加感染者發展為肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌（肝癌）的風險，且迄今為止尚未有針對性的疫苗被成功研發出來。但好訊息是，2013年年底，首款無需幹擾素就能高效治愈C肝的直接抗病毒藥物NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）獲FDA批準上市，徹底變革了C肝的治療格局。
在臨床試驗中，索非布韋展示出了對C肝2型和3型患者100%的治愈率，其誕生是科學家在C肝攻堅史上樹立的一座裏程碑。
在索非布韋誕生的背後，除了有歷代科學家們為HCV治療藥物的開發奠定了堅實的前期研究基礎，還有一名藥物研究科學家在其中發揮了關鍵的推動作用。他憑借紮實的化學功底、靈活的頭腦、勇於挑戰的個性和堅定的信念最終導致了這款被【細胞】雜誌稱為
「這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一
」
的療法的誕生。在今天的文章中，藥明康德內容團隊將結合公開資料，為大家講述這位開創了治愈C肝的新時代的關鍵科學家麥可·佐菲雅（Michael J. Sofia）博士的故事。
▲Michael J. Sofia博士（圖片來源：藥明康德內容團隊制作）
挑戰攻克一種難防難治的棘手疾病
故事要從2005年佐菲雅博士決定離開大型醫藥公司，加入一家只有15人的小型生物技術公司準備「從頭再來」開始說起。
在加入這家名為Pharmasset的小公司之前，佐菲雅博士已在大型醫藥公司裏貢獻了自己20年的青春。很多人到了像他這樣的年紀，年輕時的抱負和夢想都已在時光中被漸漸掩埋，但他卻越來越按不下心中的那股沖動。
佐菲雅博士從博士後階段開始就對黃病毒研究十分感興趣，自1989年科學家首次鑒定出屬於黃病毒科的C肝病毒後，他就開始對這種與進行性肝病和癌癥相關的新型人類病毒進行了小規模的研究。起初，他沒想過要尋找能夠治療HCV感染的方法，只是單純想要更好地了解這種病毒。但幾年後發生的一件事改變了他的想法。
那時，一名C肝小患者的家人聯系到他想向他尋求治療C肝的新療法。多年來，這個家庭為了給女兒治病四處求醫，在標準治療無效的情況下，他們唯一的選擇只有無奈地期盼新藥的出現。當時，佐菲雅博士只能對他們表示遺憾，但他想為C肝患者做點什麽的想法已經種下。當然，基於對C肝病毒的了解，他知道這不是一件易事。
▲HCV感染的自然史（圖片來源：參考資料[5]）
HCV是一種高度多樣化的病毒，具有多種亞型，這使得科學家們不管是想要制造出一種提供廣泛保護作用的疫苗還是開發一款能夠全面覆蓋多種亞型的療法都十分困難。因此，最初被用於治療C肝的「標準方案」裏的兩種藥物——幹擾素（一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節特性的多效性細胞因子）和利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物）都不是專門用來治療C肝的。
這種標準方案需要連續使用6至12個月，總體治愈率卻只有40%左右。並且由於幹擾素會產生流感樣癥狀、抑郁和骨髓抑制等嚴重的副作用，許多患者根本無法堅持完整個療程。
但對C肝患者來說，他們沒有更好的選擇了。
時間來到了20世紀末，隨著C肝病毒體外培養的難題被攻克，轉機出現了。科學家們終於有了能用來篩選C肝藥物的工具，這為開發直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎。佐菲雅博士知道，他實作理想的機會來了。
作為一名新藥開發工作者，沒有什麽比親手開發出一款能夠造福廣大無藥可用的患者的有效藥物更能令人感到欣慰和滿足的了。為了讓自己的學識和多年積累下的藥物開發經驗能更好地發揮其價值，也為了實作自己的一腔抱負，他毅然離開了穩定的工作環境，選擇加入了一家專註於抗病毒藥物開發的小公司，從搭建新的研發團隊開始，嘗試走一條前途未蔔的路。畢竟，以前從沒人能成功過。
初到公司就面臨棘手難題
當時，許多生物技術和醫藥公司正競相開發DAAs，最重要的目標就是要擺脫對幹擾素的依賴。
其中，研究進展最快的要數HCV蛋白酶抑制劑類藥物，但這類藥物並沒能達到研究人員的預期。首先，這些抑制劑也需要與幹擾素和利巴韋林聯合使用。其次，這類藥物也會產生許多不良副作用。不僅如此，它們也無法覆蓋多種不同的HCV亞型，並且患者也會迅速對其產生耐藥性。
▲HCV的基因組結構和DAAs的作用靶點（圖片來源：參考資料[4]）
那時，佐菲雅博士選擇加入的生物技術公司正在開發的候選C肝藥物PSI-6130采取的是另一種治療策略。PSI-6130是一種核苷類似物，靶向NS5B RNA聚合酶。這類藥物可以作為DNA或RNA合成的替代物，被引入到新合成的DNA或RNA鏈中，從而幹擾核酸的合成過程，阻止病毒的復制。
佐菲雅博士剛到公司就面臨著一個棘手的問題。盡管PSI-6130在細胞實驗中的表現非常突出——它耐受性良好，並且能顯著抑制HCV RNA的合成，但該候選分子也有一個硬傷，它在口服時很難被吸收，還會產生一大堆沒有活性的尿苷代謝物。
為了解決這個問題，佐菲雅博士帶領團隊嘗試開發了PSI-6130的前藥。簡單地說，前藥就好比是一種藥物的「特洛伊木馬」，它們透過對目標藥物分子進行修飾，隱藏了目標藥物的真實面目。這樣一來，藥物就能夠透過一些原本無法透過的障礙（比如無法進入細胞），更容易被身體吸收。當前藥進入體內後，外部的偽裝會被解除，目標藥物就能夠顯示出真正的功效。
佐菲雅博士團隊開發的這款名為RG7128的前藥的早期臨床數據確實相當令人鼓舞。RG7128在單獨給藥或與幹擾素+利巴韋林聯合給藥時都能抑制HCV的復制。
尤其是在不使用幹擾素的情況下，RG7128聯用HCV蛋白酶抑制劑也能發揮作用，這讓研究人員看到了開發出一款能夠完全擺脫幹擾素的C肝療法的希望。
但這種前藥依然存在局限性，C肝患者需要每天多次服用以克為單位的藥物才能看到臨床效果，並且這種前藥同樣會產生大量無活性的尿苷代謝物。
在這樣的情況下，Pharmasset公司的一些工作人員認為，如果要開發出一款最終能夠上市的C肝療法，他們可能需要找到一種更好的藥物。佐菲雅博士深以為然。
救回「垃圾桶」裏的藥物分子，開啟治愈C肝的新時代
佐菲雅博士知道，自己所需要解決的問題很多，包括在保持藥物良好特性（如HCV亞型覆蓋廣、不易耐藥和具有高選擇性）的同時，提高其藥效並減少給藥頻率。
此外，這種藥物最好還能選擇性地靶向HCV所在的肝臟。
問題是，要如何找到這樣一種藥物呢？
佐菲雅博士的團隊隨後進行了大量藥物結構改造的探索，但始終沒能找到比最初發現的PSI-6130更好的候選分子。於是，他們決定重新以原本想要放棄開發的PSI-6130為突破口，繼續開展研究。
幸運的是，在他同事菲爾·弗曼（Phil Furman）及其團隊的幫助下，佐菲雅博士理出了一些繼續開發的方向。透過研究PSI-6130的代謝過程和作用機制，他們發現PSI-6130的一種尿苷三磷酸（uridine triphosphate）代謝產物正好符合他們理想中的HCV聚合酶抑制劑的特性——
它的半衰期更長，可能具有更好的效力並有望實作一天一次的給藥頻率。
接下來的問題就在於，如何讓這種活性代謝產物能特異性地在肝臟細胞中生成並行揮作用呢？
佐菲雅博士想到了肝臟的首過代謝。首過代謝是指，所有藥物在消化道被吸收後，首先會透過門靜脈系統直接輸送到肝臟被代謝和清除。基於這個想法，佐菲雅博士及其同事設計了一種磷醯胺前藥，該藥物是PSI-6130的衍生物，在進入肝細胞後會因首過代謝脫去藥物中的磷酸基團，然後代謝為其單磷酸衍生物，並進一步代謝為他們找到的那種有效的HCV聚合酶抑制劑。為了從大量前藥類似物中篩選出最佳候選藥物，佐菲雅博士團隊還建立了全新的體外和體內篩選系統。
經過一系列全面的篩選，他們最終選擇了一種名為PSI-7851的分子作為臨床候選藥物。
在1期臨床試驗中，這種療法被證明是安全有效的，且每天只需服用一次。
不過PSI-7851實際上是兩種異構體分子的混合物，其中一種形式比另一種形式更有效。經過進一步的最佳化研究，佐菲雅博士團隊開發了一種新的化學合成方法來制造PSI-7851中療效更佳的那種異構體，該單一分子被命名為PSI-7977，也就是後來的索非布韋。
▲索非布韋的分子結構（圖片來源：參考資料[4]）
2012年初，吉利德科學公司（Gilead Sciences）收購了Pharmasset公司，並繼續開發索非布韋。盡管此前索非布韋就在臨床試驗中展現了不俗的實力，但2013年1月公布的一項臨床試驗結果才最終奠定了其在C肝治療中的重要地位。
在這項針對C肝2型和3型患者的臨床試驗中，索非布韋聯用利巴韋林在沒有幹擾素的情況下，只需給藥12周，患者的治愈率為100%！
這意味著，索非布韋是首款無需幹擾素就能高效治愈C肝的直接抗病毒藥物，徹底變革了C肝的治療，讓患者不再受幹擾素副作用的困擾。
2013年12月6日，美國FDA批準了索非布韋（Sovaldi）方案用於某些HCV型別患者的治療。在它獲批後，慢性HCV感染者開啟了無幹擾素治愈C肝的新時代。而繼索非布韋之後，國內外更多DAAs藥物被研發上市，讓全球C肝患者看到了治愈的希望。
後記
在醫學史上，只有屈指可數的慢性疾病能夠被治愈，C肝正是其中的一種。2016年，佐菲雅博士因其在C肝藥物開發中做出的突出貢獻與另外兩位優秀科學家共同獲得了拉斯克臨床醫學研究獎。
▲2016拉斯克臨床醫學研究獎獲得者（圖片來源：拉斯克獎官網）
對於佐菲雅博士來說，獲獎固然令人興奮，但最令他感到開心的是，他實作了自己的理想，同時改變了許多C肝患者的人生。在得知他即將獲得拉斯克獎後，當年那位找他求藥的小患者家屬向他發來了祝賀，並告訴他，他們女兒的病已經治愈並過上了幸福的生活。對於一個基礎科學家來說，沒有什麽是比這更好的獎勵了。
根據【內科學年鑒】上發表的一項新的研究，基於現有的篩查和治療手段，
到2036年，曾經在世界傳染病中排名前列的C肝將成為罕見病，世界衛生組織更是把2030年消滅C肝作為目標。
▲現有的C肝療法已能在短短2-3個月內，以90%以上的成功率治愈所有主要型別的C肝！（圖片來源：世界衛生組織）
如今，與C肝的鬥爭似乎已經進入了尾聲，但科學家的努力還沒有結束。期待有效的B肝疫苗被開發出來那一天，人類能夠正真消滅這種疾病。
