本文经 李明慧 教授授权发布，未经允许请勿转载。
导读
中国是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高发地区。虽然丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）是评估慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝损伤程度最敏感的指标之一，但临床上常发现，部分ALT正常的患者也可能存在肝脏炎症或纤维化。近日， 首都医科大学附属北京地坛医院李明慧教授团队 报道了1例ALT正常但存在显著肝损伤的HBeAg阳性CHB患者经聚乙二醇干扰素α-2a（pegylated interferon alfa-2a，Peg-IFNα-2a）治疗后获得临床治愈。
病例资料一览
基本信息 ：患者男，54岁。主因「HBsAg阳性1个月」于2010年9月1日就诊。
现病史 ：患者于2010年8月发现HBsAg、HBeAg为阳性，无疲劳、腹胀、食欲不佳、肝脏不适等典型症状。为进一步诊断和治疗于我院就诊。
既往史 ：无显著病史，否认吸烟、饮酒史，否认近期吸毒史，否认家族精神病史。有肝脏恶性肿瘤家族史，未经特殊治疗。体格检查未见明显异常。
辅助检查 ：HBsAg 3517.29 IU/ml；HBsAb 0.06 mIU/ml；HBeAg 355.63 S/CO；HBeAb 21.02 S/CO；HBcAb 0.27 S/CO；HBV DNA 1.25×10 6 IU/ml； 肝功能 ：ALT 32.50 U/L，AST 16.40 U/L，TBil 18.40 μmol/L； 肾功能 ：血尿素氮3.84 mmol/L，血肌酐73.00 μmol/L，血糖4.56 mmol/L； 尿常规 ：蛋白、血、血糖均正常； 血常规 ：白细胞计数6.20×10 9 /L，中性粒细胞计数4.10×10 9 /L，血红蛋白156 g/L，血小板计数231×10 9 /L； 凝血功能 ：凝血酶原活动度140.00%，国际标准化比值0.83；血清肿瘤标志物无明显异常。自身免疫性抗体均为阴性。 彩超 显示脂肪肝，右肾小，左肾结石，左肾盂扩张，脾肋间厚度21 mm，门静脉系统未见明显异常。
虽然该患者各项肝功能指标均正常，但考虑到患者年龄和肝脏恶性肿瘤家族史，不排除其正处于免疫活动期，需要抗病毒治疗的可能性。基于上述原因，对患者行 肝活检 （图1）。
图1 患者的病理活检图像
应该如何诊断和治疗？
病情分析：如何诊断？
2010年9月10日肝活检结果显示，肝细胞胞浆疏松，呈嗜酸性。小叶III区肝细胞轻度脂肪变性约占30%。小叶内可见少量斑状坏死，中央静脉轻度炎症伴纤维化。门静脉区轻度至中度增大，纤维组织明显增生，淋巴细胞浸润明显，肝管轻度增生。免疫组化结果：CK19（+）、CMV（-）、EBV（-）、HBcAg（-）、HBsAg（-）、HCV（-）、Pre-S1（-）；特殊染色结果：Masson（+）、网状纤维染色（+）、D-Pas（-）。 病理诊断 为CHB（G2S2）和肝脂肪变性（F1G1S1）（图1）。
根据患者病史及相关检查结果，排除自身免疫性肝病、药物性肝病、酒精性肝病。 最后 诊断为 ：HBeAg阳性CHB；非酒精性肝脂肪变性；肾结石。
经Peg-IFNα-2a治疗后获得临床治愈
2010年9月10日，对患者予以Peg-IFNα-2a（180 μg，每周1次）抗病毒治疗。定期监测HBV血清学指标、HBV DNA载量、生化指标及不良反应。 抗病毒治疗第 4周，患者获得完全病毒学应答 ，HBsAg 0.16 IU/ml，HBeAg 5.55 S/CO，HBV DNA<20 IU/ml。然而，ALT、AST和TBil分别升高至966.80 U/L、642.00 U/L和85.80 μmol/L。此外，患者出现乏力，尿黄，提示免疫系统过度清除病毒。停用IFN，立即予以恩替卡韦（0.5 mg，每天1次）巩固抗病毒治疗效果，同时予以甘草酸（200 mg，每天1次）保护肝脏，减轻黄疸。
治疗第6周，获得 HBeAg血清 学 转化 （HBeAg 0.40 S/CO，HBeAb 0.03 S/CO），HBsAg 0.20 IU/ml，ALT 50.404 U/L，AST 34.10 U/L，TBil 39.60 μmol/L，再次予以Peg-IFNα-2a抗病毒治疗。治疗第8周，实现 HBsAg 清除 （HBsAg 0.03 IU/ml，HBsAb 2.78 mIU/ml）， 达到 CHB患者理想的抗病毒终点 。继续巩固治疗，最终在第23周获得 HBsAg血清 学 转化 （HBsAg 0.01 IU/ml，HBsAb 53.90 mIU/ml）。巩固治疗24周后，HBsAg、HBeAg和HBV DNA持续呈阴性，HBsAb进一步升高至408.47 mIU/ml，停用Peg-IFNα-2a。
治疗期间，患者乏力、脱发较轻微、甲状腺功能保持正常，中性粒细胞计数、血小板计数下降与干扰素相关，密切监测，未做特殊处理。干扰素治疗初期患者肝功能指标明显升高与干扰素上调免疫功能、免疫清除有关，患者治疗期间的血清学、病毒学和生化应答情况见表1和图2。
表1 治疗期间的血清学、病毒学和生化应答情况
图2 治疗期间HBsAg、HBsAb和ALT的变化
停止治疗24周后随访，HBsAg和HBsAb分别为0.00 IU/ml和663.38 mIU/ml。停止治疗48周后，HBsAg和HBsAb分别为0.00 IU/m和504.77 mIU/ml。停止治疗96周后，HBsAg和HBsAb分别为0.02 IU/ml和215.30 mIU/ml。随访至今，患者仍维持临床治愈状态。
讨论
本病例提示，ALT水平并不一定能反应肝脏炎症和纤维化程度。如果仅根据ALT水平升高与否来判断是否进行抗病毒治疗，可能会导致部分ALT正常但存在显著肝损伤的CHB患者错过治疗机会。因此， 对于 HBV DNA阳性、ALT正常的CHB患者，建议 根据 患者年龄、家族史、 HBsAg定量、HBV DNA 载量 、肝纤维化无创检查或肝组织学 检查结果 综合评估 。当存在显著肝脏炎症、纤维化或其他相应的抗病毒指征时，应立即进行抗病毒治疗，使ALT正常但存在显著肝损伤的CHB患者得到及时诊断和治疗，甚至获得临床治愈。
李明慧 教授
首都医科大学附属北京地坛医院肝病二科负责人及副主任、主任医师，教授，博士研究生导师
担任中国女医师学会公卫专委会副主任委员、中国毒理学会临床毒理专业委员会常委，分子诊断学分会常务委员、中华医学会肝病学分会肝病基础医学与实验诊断协作组委员和教育部学位中心评审专家等
师从徐道振教授、谢尧教授，专业主攻方向为病毒性肝炎及其相关的发病机制、临床诊断和治疗
以第一作者或通讯作者发表SCI论文60余篇，核心期刊论文80余篇
国家重点研发项目、十一五、十三五重大专项子课题、市科委重大专项、首发行业专项、消化协同中心等十余项科研项目
所带领团队的「慢性乙型肝炎预防、诊疗创新技术的建立及推广应用」 荣获2021年度北京市科学技术进步奖二等奖、2022年首都医科大学科学技术进步奖二等奖
参考文献：Yan-Jie Lin, Xiao-Yue Bi, Liu Yang, Wen Deng, Ting-Ting Jiang, Ming-Hui Li, Yao Xie. CLINICAL CURE OF A CHRONIC HEPATITIS B PATIENT WITH NORMAL SERUM ALANINE AMINOTRANSFERASE TREATED WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2A: A CASE REPORT. Gastroenterol Nurs. 2023 Mar-Apr 01;46(2):153-159. doi: 10.1097/SGA.0000000000000697.
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