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帕金森病（PD）患者晚期所经历的运动障碍，包括步态障碍、平衡问题和步态冻结等，大约有90%的晚期PD患者会出现这些障碍。这些障碍严重降低了生活质量并增加了合并症。
然而，目前已有的治疗方法，如多巴胺替代策略和亚临床核深脑刺激，对这些障碍的疗效较差。另一种策略是在颈椎或胸椎段的脊髓上提供持续的电刺激，以招募背根区内的上行传入纤维，以调节基底神经核和大脑皮层的活动。虽然这种方法在某些PD患者中减轻了运动障碍，但广泛应用时结果不一，效果不如人意。因此，有必要寻找辅助治疗方法来缓解PD患者的运动障碍。
2023年11月6日， 洛桑联邦理工学院 通讯作者 Jocelyne Bloch 和 G. Courtine 以及 英国默塔克神经科学有限公司 通讯作者 Erwan Bezard 合作， 开发了一种新型神经假肢（neuroprosthesis），用于帮助晚期帕金森病（PD）患者缓解其行动障碍。这个神经假肢采用闭环控制，采用定向硬膜外脊髓电刺激（EES），通过激活经脊髓背根区进入的大直径传入纤维，以调节运动神经元的活动。研究发现，神经假肢与深脑刺激和多巴胺替代疗法相互作用，有助于缓解不对称步态，促进更大的步伐，改善平衡，减少步态冻结 。该研究成果以「A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease」为题，发布在 Nature medicine 期刊上。论文共同第一作者是洛桑联邦理工学院的 Tomislav Milekovic , 和洛桑大学医院的 Eduardo Martin Moraud 。
同期Emily Waltz在Nature发表了题目为「Spinal implant helps man with advanced Parkinson’s to walk without falling」的评论，评论指出新的神经假肢可以减轻PD患者的运动障碍严重程度，该技术使一名帕金森病患者能够流利地行走并在不跌倒的情况下穿越不同地形，而在接受治疗之前，他无法做到这一点。
【模型建立】
作者选择了用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）处理的非人灵长类动物（NHP）作为PD的已建立的临床前模型。然而，尚未对MPTP处理的NHP的运动障碍进行全面的运动学分析，因此尚不清楚在四足行走中观察到的运动障碍是否类似于PD患者的二足行走中观察到的情况。
为了进行比较，作者建立了用于NHP和人类的可比较的记录平台，以捕获两种物种在自然行走时的全身运动学数据。研究首先记录了九只恒河猴在进行MPTP处理前后的行走情况，这个处理模拟了帕金森病晚期（图1a-c）。通过计算一系列运动学变量，捕捉了步态的关键特征，然后使用主成分（PC）分析作为一种无偏方法来评估运动表现，并确定解释步态障碍的主要变量。PC1和PC3分离了MPTP处理前后的步态模式。对PC1的相关性最高的变量的分析结果显示，MPTP导致了步幅缩短和行动缓慢。PC3鉴定了过度弯曲的姿势和受损的躯干运动。
为了评估PD患者是否表现出类似的障碍，研究者对25名PD患者和9名健康年龄相当的人进行了步态模式的量化分析。应用于运动学变量的PC分析揭示，MPTP处理的NHPs观察到的大多数步态障碍和平衡问题与PD患者中量化的情况相似。
图1 | MPTP处理的非人灵长类动物和帕金森病患者的运动障碍。
【非人灵长类动物的脊髓神经假肢设计思路】
研究者试图开发一种基于硬膜外脊髓电刺激（EES）的神经假肢，以恢复在PD患者行走过程中受到破坏的腿部运动神经元的自然时空激活。为了实现这一目标，研究者首先研究了健康非人灵长类动物（NHPs）的腿部运动神经元的自然激活以及MPTP处理如何改变这种激活。
研究者开发了一种头戴式系统，可以在NHPs在不受约束或有线电子设备束缚的情况下行走时，进行肌电图（EMG）信号的无线记录。然后，他们通过将记录的EMG信号投影到产生这些信号的运动神经元的已知解剖位置，来可视化运动神经元的活动。结果显示，行走涉及到左右半脊髓中的六个明确定义的热点的顺序激活，这些热点的顺序激活反映了行走的生物力学特征。
接下来，研究者比较了在MPTP处理前后记录的热点图，发现运动障碍是由于每个热点的激活时机、持续时间和幅度的多样性改变而导致的。因此，他们认为必须定制植入物以针对与这六个热点相关的背根入侵区，以减轻步态障碍和平衡问题。为了实现这一目标，研究者研究了恒河猴脊髓的解剖学，并设计了两个八电极阵列，以访问所有目标的背根入侵区。这些电极阵列首先植入到四只NHPs中，然后通过交付单脉冲EES来微调电极阵列的最终位置。电极阵列与植入式脉冲发生器相连，用于交付EES。
此外，研究者还研究了MPTP处理的NHPs的大脑皮层活动，以便从运动皮质活动中识别运动意图，以便与EES同步。通过记录大脑皮层的神经活动，他们能够可靠地识别与热点激活相关的事件，并将这些信息用于同步EES以减轻步态障碍。
图2 | 针对非人灵长类动物的脊髓神经假肢设计。
【神经假肢减轻步态障碍和平衡问题】
他们在三只经过MPTP处理后出现步态障碍和平衡问题的NHPs（M8、M9和M11）中进行了神经外科手术干预，将两个微电极阵列植入左右大脑皮层，两个电极阵列植入脊髓，一个植入腹部的植入式脉冲发生器（IPG），并在选定的腿部肌肉中植入EMG电极。然后，他们配置了一个控制计算机，用于获取神经信号，检测来自大脑皮层活动的事件，并将更新的EES脉冲序列发送给IPG，以将运动意图转化为激活六个热点以促进行走。这一系列的神经技术在大脑和脊髓之间建立了数字桥梁，能够无线实时操作。
结果显示，这一脑控神经假肢立即减轻了三只经过MPTP处理的NHPs的步态障碍和平衡问题，它们可以像在接受MPTP处理之前一样迅速穿过走廊行走。这一神经假肢恢复了行走过程中腿部运动神经元的自然激活，从而提高了步态质量和平衡。
图3 | 神经假肢减轻MPTP处理的非人灵长类动物的步态障碍和平衡问题。
【神经假肢结合DBS】
深部脑刺激（DBS）是主要的神经外科干预手段，用于缓解帕金森病（PD）的运动症状，但其对行走的效益存在变化，甚至可能产生不利影响。因此，研究团队想知道他们的神经假肢是否可以与DBS相结合，以解决与PD相关的全部运动症状。
为了回答这个问题，研究团队在M9的大脑中额外植入了左右丘脑深部脑刺激电极，并使用结构磁共振成像（MRI）确认了电极的准确位置。他们发现当脑控神经假肢和DBS同时开启时，M9不仅表现出更高的警觉度，还展示了接近MPTP处理前量化的行走速度，以及允许更高步幅的步态改善。在DBS使用期间，事件的解码以将EES脉冲同步到进行中的运动仍然准确。
图4 | 神经假肢辅助亚临床核深脑刺激以减轻MPTP处理的非人灵长类动物的运动障碍。
【帕金森病患者的神经假肢设计】
在一项临床研究中，两名患有特发性PD和运动波动的患者接受了在主要运动皮层上的双侧亚硬脑膜电极阵列植入。结果表明，在两名PD患者中，算法能够高度准确地检测与抬腿事件相关的事件，证明了在PD患者中从主要运动皮层活动中解码事件以将神经电刺激（EES）与运动同步的可行性。
最后，研究团队招募了一名62岁的男性患者（P1），该患者患有30年的PD病史。尽管深部脑刺激（DBS）和精心调整的多巴胺替代疗法改善了PD的主要症状，但他已经出现了严重的步态障碍，每天摔倒2-3次。因此，研究团队探讨了神经假肢是否能够辅助DBS和多巴胺替代疗法，以减轻他持续的步态障碍。神经假肢的目标是在行走时重新建立腿部运动神经元的自然激活。为了实现这一目标，研究团队生成了一个个性化的神经生物力学模型，通过基于反射的电路激活，估计了P1在PD未发病的情况下预期的行走中肌肉的最佳激活方式。
为了针对这些脊髓背根进入区域，研究团队重新设计了一种临床批准的电极阵列，通常用于治疗神经源性疼痛。他们使用高分辨率CT和MRI生成了脊髓的个性化解剖模型，以确定电极阵列的最佳位置。在全麻下，电极阵列被移动到计划的位置。他们通过提供单脉冲的EES来激发腿部肌肉并确认电极阵列能够有选择性地招募六个目标热点。电极阵列与Activa RC IPG相连接，使用无线通信模块，与NHPs相似。通过这些步骤，研究团队为患有PD的患者P1设计了神经假肢，旨在通过EES来恢复行走的能力，以减轻他的步态障碍。这标志着神经假肢的应用在PD患者中的初次尝试。
图5 | 针对帕金森病患者的神经假肢设计。
【神经假肢的临床效果】
研究团队采用非侵入性的传感器（IMUs）来记录患者的运动，并开发了一套软件系统，用于检测与步行相关的事件，然后将这些信息转化为电刺激以控制患者的神经假肢。使用这个神经假肢，P1的步态和平衡得到了显著改善，即使在关闭脑深部电刺激（DBS）的情况下，效果依然存在。此外，神经假肢还几乎消除了P1的急速停滞现象，对他的生活质量产生了积极影响。P1经过康复训练和持续使用神经假肢，他现在能够在日常生活和户外活动中自如地行走，重获了对生活的控制。这项研究显示，神经假肢可以有效改善PD患者的步态问题，甚至在DBS关闭的情况下也具有积极作用。
图6 | 神经假肢减轻帕金森病患者的步态障碍，改善平衡，减少步态冻结的频率，提高生活质量。
【小结展望】
总之，研究团队成功开发了一种神经假肢，用于减轻帕金森病（PD）患者的步态问题、平衡问题和急速停滞现象。此外，通过神经假肢辅助的步态康复还改善了参与者的神经状态，提高了他的生活质量。该神经假肢的研发是基于对PD患者大腿骶部脊髓的活动的理解，该区域负责行走，且在PD的早期通常不受直接影响。神经假肢通过实时调节腰骶脊髓的活动，以补偿PD导致的大腿肌肉异常激活。
研究在一名PD患者身上进行了验证，取得了积极的成果。然而，由于PD患者的神经症状多种多样，因此尚不清楚这种神经假肢是否对所有PD患者都有效。未来的研究将需要确定对这种治疗方式的响应者。
将这一疗法扩大规模需要定制的技术，以满足PD患者的特定需求。研究提到，可穿戴的传感器可能是一种好的选择，但更严重的病情可能需要更精确的信号，包括侵入性的技术。研究团队已经在先前的研究中展示了从大脑到脊髓的数字桥梁的可行性，以实现脊髓损伤患者的步行功能恢复。未来，研究团队计划继续开发针对PD患者特定需求的技术，并通过临床试验来证明神经假肢对减轻PD患者的步态问题的安全性和有效性。
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