SABCS中國之聲丨復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院（福建省腫瘤醫院）宋傳貴教授團隊入選壁報匯總
編者按：
第46屆聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）於當地時間2023年12月5日至9日在美國德薩斯州聖安東尼奧舉行
。復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院（福建省腫瘤醫院）乳腺腫瘤學科帶頭人/乳腺腫瘤診治中心執行主任宋傳貴教授團隊
多項研究成果於會上進行展示，本文特進行介紹。
研究簡介
#1
摘要號：PO1-14-03
題目：增殖必需基因特征和ACTL6A可作為預測三陽性乳癌預後和新輔助治療反應的潛在生物標誌物
Discovery of proliferation essential gene signature and ACTL6A as potential biomarkers for predicting prognosis and neoadjuvant therapy response in triple-positive breast cancer
研究背景： 與其他管腔乳癌患者相比，三陽性乳癌（TPBC） 患者的腫瘤負荷更大，且好發淋巴結和遠處轉移。此外，不管聯合或不聯合抗HER2靶向治療，單純HER2陽性乳癌的新輔助化療（NACT）的病理完全緩解（pCR）發生率都明顯高於TPBC。然而，關於TPBC預後和新輔助治療反應的預測生物標誌物的研究仍然很少。
研究方法： 利用CRISPR-Cas9技術獲取增殖必需基因（PEG），並納入多個TPBC患者佇列。為了開發TPBC-PEG特征，我們套用了Cox回歸和Lasso回歸分析，並對獲得的基因集進行功能富集分析。采用即時熒光定量PCR（RT-qPCR）和基於臨床樣本的免疫組化技術，探討候選基因與新輔助化療敏感性的關系。
研究結果： 在900個TPBC-PEGs中，437個在TPBC與正常組織中表達差異顯著。我們鑒定了三個預後相關的PEG（ ACTL6A、CCT2 和 TARS ），並用它們來構建PEG特征。與PEG特征評分低的患者相比，PEG特征評分高的患者表現出更差的總生存期和更低的NACT敏感性。PEG預後模型的診斷AUC值為0.789，1年、3年和5年生存期的AUC值分別為0.899、0.846和0.850。RT-qPCR結果顯示，在對NACT耐藥的患者中， ACTL6A 和 CCT2 表達顯著上調。免疫組化結果顯示， ACTL6A 蛋白在NACT耐藥和高腫瘤負荷的患者中高表達。
研究結論： 本研究構建的PEG預後模型可以預測TPBC的生存結局。此外，ACTL6A表達水平與NACT反應相關，可作為預測TPBC患者預後和藥敏性的潛在生物標誌物。
#2
摘要號：PO5-24-10
題目：基於免疫相關基因探討HER2陽性乳癌的預後、治療療效和免疫細胞浸潤水平
Clinical significance and immune landscape analyses of the immune related genes based prognostic signature for HER2 positive breast cancer
研究背景： 迄今為止，HER2陽性乳癌（HPBC）的免疫治療尚未取得重大突破。本研究旨在建立一個有助於預測HPBC患者預後和治療療效的免疫相關基因的風險預測模型,同時尋找潛在的免疫治療靶點。
研究方法： 我們利用TCGA數據庫的HPBC數據作為訓練集，將癌和癌旁組織的差異表達基因，與Immuport數據庫和InnateDB數據庫來源的免疫相關基因進行互動，將得到的免疫相關基因HIRG（HPBC）進行加權基因共表達網絡分析（WGCNA），以獲得hub gene。我們采用Lasso/Cox回歸分析結合臨床資料將hub gene構建免疫相關基因風險評分模型。隨後利用多個GSE數據集進行驗證。同時我們利用多個中心樣本將此預後模型進行HPBC曲妥珠單抗療效的預測，並利用IMvigor210數據集進行免疫治療的預測，同時還探索高低危人群與免疫檢查點的關系。此外，我們利用多種免疫評分演算法（包括ssGSEA，ESTIMATE，TIMER，CIBERSORT，MCPCounter，xCell，EPIC和quanTIseq）將高低風險組進行免疫浸潤水平分析。最後將該風險分數與臨床因素（患者年齡和腫瘤分期）構建聯合模型和列線圖。
研究結果： 從訓練集中篩選出7929個差異表達基因，與免疫相關基因取交集後得到704個HIRG。經過WGCNA分析後，我們選取與臨床相關性最高的藍色模組中的11個基因作為hub基因。而這些hub基因主要富集在腫瘤活性通路和免疫生理過程。采用Lasso/Cox回歸分析，我們確定了3個免疫相關基因作為關鍵的預後基因並構建了預後模型。生存分析顯示，低危組的預後較高危組好（ P =0.004）。ROC曲線結果表明，該模型對HPBC患者1、3、5年生存率的預測具有較高的可靠性，尤其是對遠期生存率的預測。此外，在T2-T4亞組，N1-N3亞組，ER陰性、PR陰性亞組中均可有效鑒別預後較差的患者。多個中心數據提示，曲妥珠單抗治療耐藥的HPBC患者的風險分數相較於治療敏感的患者更高。免疫相關分析結果顯示，相較於高危組，低危人群中PDCD1, CTLA4，TIGIT的表達水平糊免疫細胞浸潤水平明顯升高。聯合模型相較於單純的臨床因素模型或者多基因模型顯示出更佳的預後預測準確性（1年 AUC=0.910；3年 AUC=0.832；5年 AUC=0.882）。
研究結論： 本研究中的基於免疫基因的風險特征和聯合預後模型可能有望在臨床上用於預測HPBC患者的預後和治療療效。
#3
摘要號：PO4-23-04
題目：保乳手術是非炎癥性皮膚受累（T4b） 乳癌的可選局部治療嗎？SEER數據庫結果的傾向評分匹配和逆概率加權分析
Is breast-conserving surgery an optional local therapy for non-inflammatory skin involvement (T4b) breast cancer：A Propensity Score Matching and Inverse Probability Weighting Analysis of SEER Database Results
研究背景： 保乳手術作為乳癌局部治療中的重要手段，能夠幫助患者術後更快地恢復並回歸原有角色。可手術切除的局部晚期乳癌中，非炎性皮膚受累的乳癌（T4b）目前相關研究有限。分期為T4b並不意味著腫瘤更大，且包含部份小腫瘤和小範圍皮膚受累的患者。因此，其特征和手術策略可能與其他局部晚期乳癌不同。值得重新評估保乳手術的可行性。
研究設計： 這項回顧性佇列研究納入了SEER數據庫中1998-2019年診斷為T4b乳癌的患者。計算了每位患者的傾向評分以平衡BCS+RT組和全乳切除+RT組之間的偏倚。該計算基於單變量和多變量Cox比例風險模型對影響預後因素的預先評估。在此基礎上，進行了兩種使用傾向得分的匹配，包括傾向得分匹配（PSM）和逆概率加權（IPTW）。研究主要終點是乳癌特異性生存（BCSS），次要終點是總生存（OS）。
研究結果： 在符合標準的4680名患者中，588名患者接受了BCS+RT，4092名患者接受了全乳切除+RT。在PSM佇列中，BCS+RT改善了BCSS（HR 0.67；95% CI：0.53～0.85； P =0.001）和OS（HR 0.72；95%CI：0.59～0.88； P =0.001）。IPTW匹配後的分析證實了這一結果（BCSS：HR 0.672；OS：HR 0.722）。進一步亞組分析顯示，年齡小於70歲、組織學Ⅰ～Ⅱ級、腫瘤≤3cm、激素受體陽性或既往接受過化療的患者更有可能從保乳中受益（ P <0.05）。
研究結論： 保乳手術在T4b患者中的使用是可以接受的，尤其是在具有良好臨床病理特征的患者中如年齡小於70歲、組織學Ⅰ～Ⅱ級、腫瘤≤3cm、激素受體陽性或既往接受過化療。目前，SEER數據庫中關於T4b腫瘤的相關資訊有限，且缺乏局部復發的數據，因此保乳手術對T4b乳癌患者的治療效果應在更多前瞻性隨機對照臨床試驗中得到證實。
#4
摘要號：PO1-16-09
題目：T1c-2N0-1M0 三陰性乳癌是否能從新輔助化療中獲益？
Does T1c-2N0-1M0 triple negative breast cancer derive a benefit from neoadjuvant chemotherapy?
研究目的： 新輔助化療（NCT）是可手術三陰性乳癌（TNBC）的標準治療方法，但它可能帶來的潛在風險也應引起註意。NCT的適應癥是否適用於cT1cN0M0的三陰性乳癌人群？我們進行了一項回顧性研究，比較了接受NCT和輔助化療（ACT）的小腫瘤TNBC患者的長期生存情況。
研究方法： 對於這項傾向性匹配分析，我們使用了SEER數據庫的數據。我們納入了2016年至2017年被診斷為cT1c-T2 N0-N1的三陰性乳癌患者，其中1183例接受NCT和2550例接受ACT。傾向性評分匹配被用來減少基線特征偏差。基於Cox比例風險回歸模型，我們計算了帶有95%置信區間（CI）的風險比（HR）。
研究結果： 在匹配患者的多變量分析中，NCT與ACT相比，在T1c-2N0-1M0的TNBC患者中並沒有顯著的生存優勢。按T分期和N分期分層分析顯示，NCT主要在N1分期患者中呈現出生存優勢。進一步的研究發現，NCT並沒有改善cT1cN0M0三陰性乳癌患者的乳癌特定生存率（HR 0.472；95% CI：0.135～1.647； P =0.239）和總生存率（HR 0.392；95% CI：0.147～1.047； P =0.062）。然而，對於T2N1M0 TNBC患者，它與改善總生存率相關（HR 1.951；95% CI：1.003～3.797； P =0.049）。
研究結論： 在我們的研究中，我們並未發現NCT在Ⅰ期和Ⅱa期患者中帶來的任何益處，但在T1cN0M0群體中甚至出現了更不利的結果。因此，是否應將NCT的適應癥擴充套件至T1cN0M0仍需謹慎考慮。
#5
摘要號：PO2-04-07
題目：HER2陽性進展期乳癌一線治療方案的療效和安全性分析：一項基於隨機對照試驗的網絡Meta分析
Efficacy and Safety of First-line Therapy in Patients with HER2-positive Advanced Breast Cancer：A network Meta-analysis of Randomized Controlled Trials
研究背景： 隨著靶向藥物的迅猛發展，各種藥物及他們之間的組合眾多，使得人表皮生長因子受體2（HER2）陽性進展期乳癌（ABC）的一線治療方案種類繁多，需要一個全面的評估來為臨床決策提供資訊，以便進行個體化的治療。在本研究中，我們利用貝葉斯網絡薈萃分析（NMA）來比較不同幹預措施的療效和安全性。
研究方法： 我們系統地檢索了從建庫到2023年6月1日在Pubmed、Embase、Cochrane圖書館和SABCS、ASCO、ESMO線上摘要中的相關隨機對照試驗（RCTs）。進行NMA以計算和分析無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和3級或更高級別的不良事件（≥3 AEs）。
研究結果： 共檢索到10313篇文獻，最終納入28項RCTs，共計11680例患者。在PFS和ORR方面，曲妥珠單抗聯合酪胺酸激酶抑制劑（TKIs）優於曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療（PFS，HR 0.54, 95% CI：0.40～0.72）。若僅使用曲妥珠單抗，在PFS上聯合化療優於單藥化療。添加蒽環類藥物並不會產生額外的獲益(HR 0.84，95%CI：0.62～1.14)。對於激素受體陽性HER2陽性的患者，單藥化療聯合雙靶及內分泌治療比單藥化療聯合雙靶治療有更好的獲益。PFS和≥3 AEs的綜合分析表明，單藥化療聯合雙靶治療仍具有最佳的療效和最好的安全性，其次為T-DM1。
研究結論： PFS和≥3 AEs的綜合分析表明，單藥化療聯合雙靶治療仍然是所有進展期乳癌一線治療方案中的最佳選擇。曲妥珠單抗聯合TKIs雖然在PFS和ORR上有顯著改善，但是安全事件發生率高，而且需要進一步的數據來證實生存獲益。
研究者說
今年的第46屆聖安東尼奧乳癌研討會（SABCS）將於12月5日至9日在美國德薩斯州聖安東尼奧舉行。我們團隊今年共有5項研究入選SABCS，其中包括2項基礎研究和3項臨床研究。
基礎研究部份發現了三陽性乳癌的增殖必需基因，並利用這些發現建立了預測三陽性乳癌生存結局的預測模型。同時發現ACTL6A表達水平與新輔助治療反應相關，可能成為預測三陽性乳癌患者預後和藥敏性的生物標誌物（PO1-14-03）。另一項基礎研究，我們嘗試建立了一個免疫相關基因的風險預測模型，用於預測HER2陽性乳癌患者的預後和治療療效，同時尋找潛在的免疫治療靶點（PO5-24-10）。
在臨床研究方面，我們透過回顧性研究和網絡薈萃分析探索了「三陰性乳癌的新輔助治療適應癥」，「T4b乳癌的手術方式」以及「HER2陽性乳癌的晚期一線治療方案選擇」等課題，為臨床醫生提供了一些方案選擇上的參考。我們的研究發現，在cT1cN0M0的三陰性乳癌患者中，新輔助治療未能帶來生存的獲益，因此是否應將新輔助治療適應癥擴充套件至cT1cN0M0三陰性乳癌仍需謹慎考慮（PO1-16-09）。此外，對於一些T4b患者，我們發現部份患者可以考慮保乳手術（年齡小於70歲、組織學Ⅰ～Ⅱ級、腫瘤≤3cm、激素受體陽性），這為手術治療提供了一些新的選擇（PO4-23-04）。最後一項臨床研究透過網狀Meta分析探索了HER2陽性乳癌的晚期一線治療方案，發現THP方案仍是最佳選擇，雖然曲妥珠單抗聯合TKIs在PFS和ORR上有顯著改善，但安全性仍需進一步探討（PO2-04-07）。
宋傳貴 教授
主任醫師、教授、博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院福建醫院（福建省腫瘤醫院），乳腺腫瘤學科帶頭人/乳腺腫瘤診治中心執行主任
中國抗癌協會乳癌專業委員會常委
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專委會常委
