馮亦璞帶隊研發的丁苯酞，在國家一類創新藥領域，與青蒿素有著同樣舉足輕重的地位。從2004年丁苯酞正式上市至今，這款造福腦卒中病患的藥物的輝煌還在持續，但馮亦璞的名字卻早已淡出了人們的視線。如今，已經90歲高齡的她，正在燕達養護中心享受著寧靜的晚年生活。本期，我們將繼續為大家分享燕達在住長輩馮亦璞的故事。
馮亦璞
專攻卒中 填補空白
馮亦璞沒想到，自己跟高血壓這個病有著不解的淵源。1958年，她從北京醫學院藥學系畢業後，被分配到中國醫學科學院藥物研究所，當時做的第一份工作就是高血壓普查。日後她參與研發丁苯酞，也是為了治療由高血壓等慢性疾病引起的腦卒中疾病。
1958—1959年，全國啟動了第一次高血壓普查工作，馮亦璞被單位派去參與普查。在那段時間裏，馮亦璞被派到北京的好幾家單位，包括醫院、學校等，配合工作人員對各類人群開展血壓測量、查體等摸排工作。「當時很多人對高血壓並不重視，甚至很多人都不知道這是什麽病，更不明白什麽是原發性高血壓。」 也是從那個時候開始，馮亦璞對高血壓這個慢性疾病，有了全新的認識。
後來，1979年到1980年，以及1991年，中國又進行了多次高血壓抽樣調查。調查顯示，高血壓的患病率不僅較前一次普查均有上升，而且調查還揭示了中國高血壓患病率高、致殘率高、死亡率高「三高」，以及知曉率低、服藥率低、控制率低「三低」，不規律服藥、不難受不吃藥、不愛用藥「三不」的特點。雖然後兩次的普查馮亦璞沒有參加，但她對於高血壓等慢性病引起的腦卒中等心腦血管疾病的藥物研發開始有了自己的想法。
當時，中國對於腦卒中方面的研究落後了國外幾十年，「沒有根本治療的方法，一般都是保守治療，打打生理鹽水，降一降顱壓，沒有什麽特別有效的辦法」。在馮亦璞多年的調查研究工作中，她看到了大量治療效果不佳的腦卒中病例因為產生嚴重的後遺癥，生活質素大振幅下降，甚至不能自理、長年依靠家人照顧的情況。這些給病患本身以及家屬都造成了極大的痛苦，醫者仁心的馮亦璞就想為他們做些什麽。
馮亦璞所在的中國醫學科學院藥物研究所每年都會開設很多研究課題，而她自己也從事過心血管生化藥理、腎上腺素受體藥理、腦血管病和神經藥理等方面的研究。她發現，針對腦卒中防治領域的特效藥長期是個空白，便想要試一試。
源於芹菜 柳暗花明
也許是命運的刻意安排。正當她想開展腦卒中防治特效藥相關研究的時候，單位突然派她到美國伊利諾大學藥理系和加拿大阿伯特大學生理系各進修一年。這讓她不得不暫時放下剛剛萌生的研發念頭，但她並沒有放棄，只是悄悄藏在了心裏。因為她知道，這是腦卒中病患真正需要的。
在進修期間，除了學業上需要完成的任務外，只要有時間，她就一頭紮進大學的圖書館、當地研究所以及檔案館等，查閱與腦卒中防治相關的文獻資料、科研論文等。在這兩年裏，她非常系統地了解了外國關於腦卒中防治的最新進展、理論研究和科研成果。這不僅讓她在學術上開闊了眼界，也為日後丁苯酞的研發奠定了一定基礎。
回國之後，馮亦璞很快投入到腦卒中防治藥物的研發中。屠呦呦發現的青蒿素被譽為中草藥給世界的一個禮物，但其實在中草藥中，不僅僅只有青蒿素這一個瑰寶，還有很多由中國研發的創新藥。每一個創新藥物的研發上市，都是中國中醫藥的高光時刻，而丁苯酞就是其中一個，它的發明與天然植物芹菜有著深厚淵源，馮亦璞說，這是一個柳暗花明的故事。
【本草綱目】中記載，芹菜有平驚、涼血之功效，比如民間就有流傳「用出海帆船的帆布與芹菜籽一起熬水喝治療癲癇」的方子。20世紀70年代，中國醫科院藥物研究所研究員楊峻山教授看到了這個民間驗方，並從芹菜籽中分離出了芹菜甲素。1980年，該研究所研究員楊靖華教授首次化學合成了丁苯酞，但是丁苯酞用於抗癲癇的治療劑量與毒性劑量接近，存在較大的安全隱患，因此丁苯酞的藥物研究便被擱淺了。
1987年，從事神經藥理研究多年的馮亦璞打算啟動腦卒中藥物研發，經過大量的篩選之後，她選擇了楊靖華曾經用來研發癲癇防治藥物的丁苯酞作為候選藥物，丁苯酞等來了柳暗花明的時刻。「其實腦缺血和癲癇在病理上有某些共同之處，所以我們當時推測丁苯酞可能對腦缺血有治療作用，而且源於天然食藥兩用的芹菜，患者更容易接受。」馮亦璞說。
一種創新藥從開始研發到最終上市，就像是一次萬裏長征，而馮亦璞帶領團隊義無反顧地開始了這場萬裏長征。
歷時14載 艱苦研發
第一階段是候選藥物篩選。在這個階段，研究人員要透過藥物化學和生物工程學等相關技術，確定該候選藥物是否具有潛在治療的效果，進而再決定是否進行後續的研究開發。雖然馮亦璞學的是藥理學，但她對中醫藥也頗有研究。「我父親本身就是學中醫的，我對中醫和中藥非常感興趣，利用業余時間學習了大量中醫藥知識。」為了提升中醫水平，她還曾經專門跑到中醫院去見習。
有一次，在醫院給主治醫生當助手的馮亦璞為一位老年病患量血壓，量了幾次她都覺得不太對勁，問了問老人的情況後，初步判斷這位老人一定有比較嚴重的疾病。於是她趕緊給主任上報，主任當即給老人做了檢查。此時大家才發現，老人已經出現了嚴重的心梗，好在發現及時，進行了緊急處置，沒有生命危險。馮亦璞憑借敏銳的直覺以及過硬的醫學知識，讓這位病患化險為夷，而這都歸功於她平日的刻苦與努力。
身上掌握的醫學技能和知識越多，對藥物的研發越有幫助，正因為如此，馮亦璞才有能力從四五百份候選藥物中，一眼相中對於腦卒中防治具有良好效果的丁苯酞。選定候選藥物之後，研究人員就要進行藥物的性質鑒定和安全性檢驗，以確定藥物的有效性以及物理化學特性、穩定性和毒性等基本參數。1991年，馮亦璞正式向這一領域挺進，代號為「911」的研究課題正式啟動。
「剛開始，我們做了幾次實驗，發現芹菜甲素的化合物對於缺血性腦損傷有很好的效果，但是在國內外都沒有類似的藥物研發。」這個課題剛啟動的時候，馮亦璞也擔心，將丁苯酞用於腦血管疾病領域，會不會如之前的研究一樣走不下去。
遇到困難，有些人可能會思前想後，選擇放棄。但對於馮亦璞來說，只要認定了方向和目標，無論是多大的困難，她都不會退縮。20世紀80年代，中國的藥物研發水平比較低，那時候科研條件非常艱苦。「三四個實驗組的研究人員共用一個18平方米的實驗室。」馮亦璞回憶，有一次，做實驗時她的手套破了，皮膚接觸了同位素。當時她也沒有考慮是否有毒性、放射性，一心撲在了實驗上。
馮亦璞研究員與學生討論丁苯酞研究工作
在實驗過程中，馮亦璞用最嚴謹的辦法來驗證實驗結果。「一個實驗結果出來之後，我會反過來開始否定它，從不同的角度不斷否定，如果怎麽都否定不了，那肯定就是正確的了。」當時，國內外的專家都不看好此藥的研發前景，但是作為主要研究人員，馮亦璞了解丁苯酞在腦血管領域的療效，她堅持做「第一個吃螃蟹」的人。
馮亦璞不僅對自己的工作認真嚴謹，對於團隊的人選和工作也是一絲不茍。有一次，別人給她的團隊推薦了一位外國留學回來的博士，可她只是看了一下博士的資料，就婉言謝絕了。「團隊裏的每個人都必須能獨當一面，才能確保丁苯酞本身的質素。」丁苯酞從啟動研發到上市，馮亦璞和她的團隊用了整整14年。
國際首創 艱難上市
在馮亦璞和團隊的努力下，丁苯酞研發進展順利：1995年，丁苯酞啟動Ⅰ期臨床試驗；1999年，丁苯酞啟動Ⅱ期臨床試驗和Ⅲ期臨床試驗，總有效率為70.3%；2002年，丁苯酞軟膠囊（恩必普）取得新藥證書及試生產批件；2003年，丁苯酞啟動Ⅳ期臨床試驗；2004年11月，丁苯酞正式上市；2005年2月，丁苯酞完成Ⅳ期臨床研究試驗，總有效率為78.2%，當時該臨床試驗也被稱為中國神經內科領域最大規模、最高標準的臨床試驗，由北京協和醫院牽頭，在全國11個城市94家醫院進行臨床，總共收集缺血性腦血管病例2050例。
丁苯酞的面世，成功走出了一條從天然植物中篩選創新藥物，研制成具有知識產權的治療急性缺血性腦卒中的創新藥物，進而實作規模化生產的新藥研發之路。
2005年中國國家藥品監督管理局批準石藥集團生產上市丁苯酞，商品名為恩必普，在全球86個國家受到專利保護。丁苯酞的出現，給腦卒中患者和家屬帶來了巨大的希望。它既是國際上首個以「缺血性腦卒中」（腦梗死）治療為主要適應證的化學藥物，具有獨特的抗腦卒中作用，還是繼青蒿素和雙環醇之後，中國第三個自主研發的國家一類創新藥，已累計為上千萬腦卒中患者解除或減輕了病痛。
2002年，馮亦璞在人民大會堂的恩必普科技成果會上作研究工作報告
在丁苯酞上市前，治療缺血性腦卒中的藥物只有抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，以及調脂藥物他汀。丁苯酞的上市，填補了這一空白，目前已經成為臨床上輕、中度急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損改善的主要治療藥物之一，2014年出版的【中國急性缺血性腦卒中診治指南】將其推薦改善腦血迴圈藥物。
恩必普從1986年開始研究至今歷經30多年，作為第三個自主研發的一類新藥，國際上首個作用於急性缺血性腦卒中多個病理環節的創新藥物，加諸恩必普身上的標簽有很多：國家自然科學基金專案、1035工程、國家863計劃、「八五」和「九五」國家科技攻關專案、「十五」創新藥物和中藥現代化重大科技專項、「十一五」國家科技重大專項和「十二五」重大科技專項。
2009年，「丁苯酞原料及軟膠囊」專案獲得國家科學技術進步獎。2010年，丁苯酞氯化鈉註射液被評為中國「十大重磅處方藥新品種」之首。2011年，丁苯酞軟膠囊獲得「心腦血管類產品品牌十強」 稱號。2013年「十二五」重大科技專項丁苯酞氯化鈉註射液Ⅳ期臨床試驗專案取得了突破性的進展，並榮獲「國家戰略性創新產品」獎項。丁苯酞系列產品還先後納入【國家醫保目錄】【軍隊合理醫療藥品目錄】，連續被【中國腦血管病防治指南】【中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010）】【中國急性缺血性腦卒中診治指南（2014）】列為指導用藥。
2009年，馮亦璞研究的「丁苯酞原料及軟膠囊」專案，榮獲「國家科學技術進步獎」
如今，已經90歲高齡的馮亦璞正在燕達養護中心享受著寧靜的晚年生活。每天睡到自然醒，看看書、做做飯、遛遛彎兒，偶爾在網上解答一些朋友關於腦卒中用藥的疑問，這就是她簡單而平靜的生活日常。很少有人知道，這位白發蒼蒼的老者，就是一款造福千萬病患創新藥物的幕後功臣，但馮亦璞卻很享受現在平靜的幸福生活。在她看來，昔日的成功早已是過去式，而人生之慧，在於眉目舒展、通透自然，在於舉重若輕、淡看浮華。
欲望歸零，生活清淺卻也無憂無慮；執念歸零，讓一切變得輕松起來；心態歸零，當下就是最好的歲月。馮亦璞覺得，人生的智慧有很多種，人到老年，學會歸零，就是余生最大的智慧和遠見，不被束縛的人生，才是真的灑脫。
