文 | vb動脈網
無論是在謀求投資機構的直接註資，還是借助License out作為維持生存的手段，出海，已成為國內創新藥企活下去的必然手段。
不過，邁出國門的先行者們前途未蔔，沿途的賣水人率先嘗到了甜頭。今年Healthcare IT釋出的研究報告曾對臨床試驗數碼化細分賽道電子臨床結局評估（eCOA）解決方案進行調研，2023年的eCOA全球市場規模為14.7億美元，預計2031年增至47.4億美元，CAGR高達15.80%。
盡管報告未曾披露中國市場增長的具體數碼，但從2023年爆發的出海熱情看，國內市場的年增速有增無減。
近年來FDA一直鼓勵藥企采用數碼健康技術（DHT）進行申辦，如今美國約80%的臨床研究都以eCOA的形式進行，歐洲也有60%依照這一路徑。
而在中國，只有不到5%的申辦方使用了eCOA，剩余95%的專案，還停留在紙質的方式。
目睹這一機遇，海內外臨床試驗數碼化供應商加快了中國市場的開拓步伐，並在服務內容中不斷創新。他們不再局限於將紙質的表單電子化，而是將深度學習、生成式AI等技術引入其中，深入創新藥申辦流程，甚至為他們提供直觀的出海建議。
此趨勢下，這批企業在創新藥出海的路上發揮著愈發重要的作用，甚至有望成為創新藥臨床試驗必不可少之力。
醫藥出海，九死一生從立項到獲批上市，一款創新藥需要經過臨床前研究、臨床試驗、註冊上市和售後監督等諸多環節，每一環節存在失敗的風險。加之出海後的陌生環境，這個過程變得兇險異常。
以 臨床方案設計為 例。由於各個國家或地區的醫療能力、患者分布存在特異性，同一種病癥，國外和國內可能有著截然不同的未滿足的臨床需求，對應的標準治療和海外的標準治療隨之存在巨大差異。比如某些惡性淋巴瘤，中國對應的可能是標準化療，但在美國、歐洲則會偏向已經上市的靶向治療。
因此，如何精準地定位海外人群未滿足的臨床需求是國內申辦方必須重點考慮的因素。畢竟，曾有藥企未曾了解未來要對標的治療方案，沒有清晰規劃療效、安全性，走到最後才發現管線在最初的方案上便存在問題，難以透過臨床試驗，以至於數千萬元的投入與數年的時間付之一炬。
研究計劃的差異 同樣制約著創新藥企的出海行程。美國是個移民國家，FDA對於試驗入組中受試者數量、人種分布與NMPA的要求存在差距，因而申辦方必須在選擇試驗中心時考慮人種問題。
實際上，很多國內的申辦方不了解國外試驗中心的實際情況，常因為不明確當地試驗中心的患者分布、招募速度慢而放緩申報速度。此外，缺乏實際數據支撐入組計劃，難以定位到那些表現出色的研究中心，也會導致試驗在入組階段不及預期。
研究執行過程 中還存在一個更為直白的問題。由於各國國情不同，采用的質素管理方法與量表形式有時會存在一定差異。許多國內藥企習慣了100%源數據驗證(SDV) ，透過CRA核對紙質數據是否與系統錄入數據一致，而歐美已經全面采用RBGM，側重審查重點數據，並以患者自報結果（ePRO）形式的采集數據。
試驗套用eCOA的各環節及必要考量
雖然國內許多創新藥企的創始團隊都擁有豐富的MNC研發、管線BD經驗，但要保證自己的團隊能夠把握出海申報的每一環節，仍需付出相當大的試錯成本。而這些成本，正是臨床試驗數碼化企業的機遇所在。
深度介入臨床試驗，全新藍海市場已經形成將臨床試驗數碼化市場中的產品粗略拆分可分為兩類，一類是基礎的臨床試驗資訊系統類產品，另一類是基於臨床試驗相關數據庫衍生的創新產品。在這波創新藥出海的浪潮中，兩類產品的市場規模都發生不同程度的上漲。
臨床試驗資訊系統市場的市場一直處於高度集中狀態，且一度趨於飽和。2021年，太美醫療、Veeva等六大廠商占據了逾2/3的市場份額，EDC、RTSM、PV等產品在試驗中心的使用率已經高達90%-100%，基本做到了市場全覆蓋。因此，出海導致的增量更多來源於eCOA等細分賽道。
相比於EDC、PV等產品，eCOA專註於臨床結果的評估，在國內制藥行業的優先級不如數據采集和合規。同時，eCOA的初始實施成本可能較高，包括系統購置、人員培訓、數據遷移等方面的費用，在沒有看到明確的投資回報之前，許多創新藥企都對這一系統的配置持謹慎態度。
但如今出海成為一種必然，eCOA曾經的劣勢成為臨床試驗數碼化企業們的全新突破點，除了Medidata、Veeva等跨國企業加速推進之外，國內既有太美、百奧知、泰格加碼，又有耀乘健康科技、銓融、一臨雲等初創企業布局。
再談臨床試驗數碼化市場中的創新產品。從實際FDA申報情況看，eCOA的配置還是比較容易得到滿足，但要處理臨床方案、臨床計劃甚至藥物上市後的行銷問題，臨床試驗數碼化的服務提供者們必須有充分的海外營運經驗，以解決出海後的「本土化」問題。
較於國內企業，跨國企業因其經驗與背景略勝一籌，也透過產品創新不斷擴大臨床試驗數碼化的市場容量。
譬如面對上文提到的 未滿足的臨床需求 ，國內創新藥企的醫學部門絕大多數基於已經發表的文獻確定患者需求，但是，文獻多是基於已經上市的藥物進行撰寫，研究的物件多是一個符合藥物特征的特定人群。
這意味著，藥企在早期規劃研究策略時只能基於有限的文獻發表來做臨床研究中的重大決策，很難看到那些未經研究的特定人群，也不願意花費幾千萬甚至幾個億的投入在這些未經數據驗證的領域中去。最終，不少新藥因為創新不足而在最後環節死去。
面對這類需求，一些企業已經做好了創新解決方案。其中，Medidata嘗試透過借助歷史臨床試驗數據，幫助Fast Follower找到與競爭者的差別人群，進而幫助藥企更好地選擇未被滿足的臨床需求，並判斷專案的可行性。
據Medidata介紹，他們曾合作了一家試圖開發KRAS突變藥物的生物制藥公司。這一靶點已發表的文獻極少，因此該公司希望擴大對KRAS突變人群的了解，辨識SoC化療方案下目標人群未滿足的醫療需求和並行癥。
在具體執行時，Medidata建立了一個包含超800個KRAS突變患者數據集，並采用特定的方法檢驗客戶提出的選定假設。最終，Medidata用了數周時間便找到了如Brain Metases等意外並行癥未被滿足治療需求的領域，最終找到與競爭者的差別人群。
再談研究計劃方面，這裏的競爭主要源於 患者招募 。美國是一個移民國家，在臨床試驗時尤其註重人種的比例，如對白人、黑人、西班牙人的比例存在具體要求，需要中國的申辦方也依據類似的比例招募患者。
滿足這樣的比例要求本就困難，患者招募的激烈競爭也在進一步限制臨床試驗的進行。美國擁有全球4.25%的人口，卻承載著35%左右的一個臨床試驗的患者數量需求。近年來FDA需要處理的專案不斷增加，而患者數量不足，因而50%的臨床研究的中心沒能夠按照原來的計劃入組的患者，導致藥企試驗時間和開支驟增，甚至有不少臨床試驗因此放棄。
針對這一問題，很多海外的第三方研究中心都開啟了遴選服務，以滿足企業的全球研究選點需求。這些解決方案可用於篩選中心和預測，基於申辦方試驗特點和環境預測並篩選適合試驗開展的中心，甚至利用數據預測確保試驗能夠按計劃進行，並依據新的數據實作試驗預測的即時調整。
國內的頭部企業過去的海外布局也在近期厚積薄發。早在2021年送出招股書時，太美的TrialOS醫藥研發協作平台便已對接34個國家/地區監管機構的相關數據庫，泰格更是在亞太、北美、歐洲等地區的 10 個國家設立海外子公司，直接瞄準了海外使用者。
AI，臨床試驗數碼化企業必須抓住的下一個關鍵點無論是過去的深度學習，還是如今風靡全行業的大語言模型，每一家臨床試驗數碼化企業都對這項創新技術尤為熱情。「出海」浪潮中，對於AI技術的不同認知亦為他們帶來不同的競爭力。
如果要臨床試驗數碼化企業圍繞AI進行進一步劃分，太美、Veeva兩家頭部公司無疑可被歸為同類。具體而言，兩家企業均是業內鮮有能夠覆蓋從臨床到行銷領域的數碼化解決方案的企業，且都將AI植入了自家的整個產品體系。
在Veeva看來，AI能夠起到提高數據處理效率、最佳化患者招募、改進試驗設計、增強數據分析精度等功能，進而降低臨床試驗的成本，提升專案申報的效率。因而在服務「出海」使用者時能夠提供更強的硬實力。
Medidata則可歸為另一類企業。他們除在流程之中套用AI外，也基於AI開拓了不少新的創新套用。
2020年，FDA同意Medidata AI Synthetic Control Arm（SCA）合成對照組解決方案套用於美國臨床階段免疫治療公司Medicenna Therapeutics一項MDNA55治療復發性膠質母細胞瘤（rGBM）的III期註冊試驗。這是III期試驗首次批準采用混合外部對照組，亦是AI「數據套用」中頗為典型的案例。
白細胞介素-4受體蛋白質治療劑是MDNA55 的主要成分，能夠誘使癌細胞吸收攝取並釋放毒素以致免疫性細胞死亡。但由於試驗受試者招募難、留存難等難題，試驗開展一度陷入無人可用的困境。
一方面，MDNA55屬於靶向治療大分子，無法穿過血腦屏障，給藥時必須直接傳遞至腫瘤，因而無法透過招募安慰劑組來進行對照試驗；另一方面，復發性膠質母細胞瘤患者生存期受限，急需治療的患者多因擔心被分配進入對照組而放棄參與試驗。
為了解決Medicenna的需求，Medidata首先根據MDNA55 II期試驗結果為III期試驗設計混合對照組試驗方案，再利用自身包含700多萬匿名化患者數據庫構建了一個符合患者特征的合成對照組。最後，Medidata借助傾向評分匹配的統計學方法，保證AI支持下的合成對照組能與治療組形成良好對照和平衡。
Medidata成功幫助Medicenna在接下來的III期試驗中減少招募100個對照組患者，成為罕見病試驗采用混合外部對照組的首創之舉。這種基於AI合成對照組的套用將提升入組患者接受試驗藥物治療的概率，有望提高入組率，在不影響試驗科學可解釋性的同時，加快試驗行程。
總的來說，無論是圍繞全流程展開的提質增效，還是基於特定場景創造的AI合成對照組，AI的引入都讓臨床試驗數碼化企業們更深度地介入到了新藥的臨床試驗中，更有效地助力創新藥的上市。
同時，創新藥企的「出海」也將因為AI技術的不斷突破而受益。更高效的臨床試驗數碼化工具加持之下，我們或能看到更多國內的優質產品以更快的速度透過審評審批，進而讓全球範圍內的患者受益。
