編者按
2023年美國肝病研究學會年會（AASLD2023）剛剛於美國波士頓落下帷幕。中國 南方醫科大學南方醫院劉莉教授、鄒雪晶副研究員、張梓泳醫師等 完成的一項代謝相關脂肪性肝炎（MASH）領域研究入選大會口頭交流（Oral 38），該研究發現：靶向巨噬細胞可能為抑制MASH向肝纖維化進展提供新的治療策略。【國際肝病】有幸在大會現場邀請到 張梓泳醫師為我們介紹研究，並分享此次美肝會之行的所見、所聞和所感 。訪談影片和研究內容分享如下。
▲張梓泳醫師代表團隊作口頭報告
肝細胞特異性HIF-1α缺失加速代謝相關脂肪性肝炎向肝纖維化進展
38 | Hepatocyte-Specific Hif-1α Deletion Accelerates Nonalcoholic Steatohepatitis Progression to Liver Fibrosis
第一作者：張梓泳；通訊作者：劉莉、鄒雪晶
研究背景
代謝相關脂肪性肝炎（MASH）是常見的慢性肝病，目前缺乏有效抑制其纖維化進展的治療手段。而乏氧誘導因子1α（HIF-1α）在MASH進展過程中所起作用仍然未明了。本研究探討肝細胞特異性HIF-1α缺失對MASH纖維化進展的影響及機制，以期找到新的治療靶點。
研究方法
使用Cre-Lox系統構建肝特異性缺失HIF-1α的小鼠，透過給予蛋胺酸膽堿缺乏飼料（MCD）或Gubra-Amylin MASH飼料（GAN）構建MASH模型。期間檢測小鼠糧食攝入量、體重變化等一般情況，最後取血清檢測生化指標，取肝臟行稱重、定量檢測甘油三酯（TC）及總膽固醇（TG）含量、H&E染色、油紅O染色、馬松染色、天狼猩紅染色、免疫組化染色等分析小鼠肝臟脂肪變性及纖維化程度。透過RNA-seq、流式細胞術、免疫熒光等分子生物學實驗，篩選並驗證肝特異性缺失HIF-1α促進MASH纖維化的機制。
研究結果
在給予正常飲食時，與野生型小鼠相比，肝細胞特異性HIF-1α缺失小鼠正常生理如體重變化、血清學指標等無明顯差異。而在MCD及GAN飲食誘導的MASH模型中，肝細胞特異性HIF-1α缺失小鼠的肝臟脂肪變性較Flox組小鼠明顯加重，纖維化程度更高。肝細胞特異性HIF-1α缺失MASH小鼠肝臟中巨噬細胞募集增加，進一步發現巨噬細胞中GPNMB、TREM2等標誌物明顯升高。體外實驗發現，人重組GPNMB蛋白可促進肝星狀細胞活化，表明肝細胞特異性HIF-1α缺失可能透過募集巨噬細胞並增加其分泌GPNMB蛋白來促進MASH的肝纖維化進展。
研究結論
綜上，肝細胞特異性HIF-1α缺失透過募集巨噬細胞促進MASH小鼠向纖維化進展，靶向巨噬細胞可能為抑制MASH向肝纖維化進展提供新的治療策略。
通訊作者簡介
劉莉
二級教授、主任醫師、博士生導師。南方醫院肝病中心二級教授。珠江學者特聘教授、廣東省特支計劃百千萬工程領軍人才。以第一/通訊作者發表論文152篇，影響因子>10分的13篇，包括 Gastroenterology、Ann Oncol、Clin Cancer Res 等；主持制定團體標準1項，授權國家發明專利5項，申請專利10項；獲廣東省自然科學獎1項，湖北省科技進步獎1項。現任中國抗癌協會腫瘤人工智能專委會常委、中國醫院協會健康醫療大數據專委會委員，中國醫師協會智慧醫療專業委員會醫療大數據學組副秘書長等。
鄒雪晶
副研究員、碩士生導師。致力於代謝相關脂肪性肝病、肝纖維化、肝癌的基礎及轉化研究。以第一作者/通訊作者發表SCI論文6篇，其中＞10分2篇，主持國家自然科學基金青年基金、中國博士後面上專案一等資助及省級、市級課題多項。
